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1、重症患者的抗菌药物决策综述目的优化抗菌药物的使用在ICU中是一个重要挑战。本综述评估了目前对支持和促进抗菌药物决策最佳实践核心的理解。最新发现限制抗菌药物暴露于最短且有效的持续时间是抗菌药物决策的基石。启动抗菌药物的决定应该包括对病原微生物耐药风险的评估。这需要综合考量患者层面和环境因素层面的数据，以确定是否可以在一些疑似脓毒症的患者中延迟启动抗菌药物，直到获得进一步的药物敏感数据。在改进的分层评分和临床上有意义的、可用的MDR截断值(Cut-offvalues)并且经过体外敏感试验之前，关于经验性使用哪种抗菌药物的决定应取决于综合的抗菌谱和所在机构的指导方案。优化抗菌药物的初始剂量和维持剂量
2、是提高疗效的另一个因素。抗菌药物的管理实践必须通过重新评估以求精简,最大限度她减少抗菌药物治疗带来的负作用，如治疗持续时间的潜在增加、抗菌药物降级后可能随之而来的序贯使用多种抗菌药物而增加附带损害的风险。小结抗菌药物优化的多重挑战和研究重点依然存在；然而，最好的管理实践应该在日常实践中形成和巩固。减少不必要的抗菌药物暴露仍然是限制耐药性进展的一项重要战略。要点： 在ICU某些特定亚群患者中采取保守的抗菌药物策略，对这些患者实现感染源控制的同时进行进一步研究和密切监测，可能是减少抗菌药物总消耗量的一种策略。 由于目前床旁多重耐药革兰氏阴性菌鉴定方法的灵敏度相对较低，阳性预测值较差，可能会导致广谱
3、抗菌药物过度使用的矛盾现象。 由于预测分数的准确性不同，基于目前理解，一般而言，对于假定MDR初始抗菌药物的选择，预测分数仅作为“排除”工具，而非“确认”的决策工具。 为了避免抗菌药物剂量不足和过量，需对危重患者的每一类抗菌药物进行序贯性的剂量优化，并对肥胖、亲脂性、肾功能和肾脏替代疗法进行调整是至关重要的。 在重新评估期间，通过使用最短且有效持续时间来限制抗菌药物的暴露，这一点应该是任何抗菌药物决策的核心。 抗菌药物的降级使用仍存争议，因为定义各不相同，缺乏高质量的研究，而且对抗菌药物耐药的影响证据不足。背景由多重耐药（MDR）菌引起的危重病人感染的流行情况正在迅速增加，随着全球流行病学的不
4、断演变，这成为了一个重大挑战。同样令人不安的是，泛耐药性革兰氏阴性菌(GNB)在全球范围内的传播也日益增多，在五大洲已至少有25个国家记录在案，发生地点主要是在ICU。一个重大挑战是在更好地平衡初始抗菌药物治疗的需要，和促进减少耐药性出现的管理做法需要的同时如何更好地优化护理标准。这与抗多重耐药GNB的新药尤为相关，尤其是产超广谱B-内酰胺酶(ESB1.)和碳青霉烯酶(CPE)的肠杆菌目(CPE)。抗菌药物耐药(AntimiCrObialresistance,AMR)时代的抗菌药物管理计划(AntibiOtiCStewardshipProgr抗菌管理，ASP)已被证明不仅可以改善患者的护理，减
5、少抗菌药的使用、降低药房以及医院的整体运营成本，而且还可以减少多重耐药微生物(MDRorganisms,MDRO)感染和定植的发生率。抗菌管理(AntimiCrobialStewardship,抗菌管理)被定义为以确保所有有抗菌需要的人可持续地获得有效治疗的方式，并促进抗菌药的最佳使用的一连串的行动，并且它还代表着医院抗菌药物管理计划的基础。另外它意味着，应将抗菌药物管理计划视为系统质量改进计划，通过利用必要的循证、资助、变更管理策略和流程，将患者的安全举措纳入其中。目前关于最有效的干预措施和评估其影响的研究的恰当设计仍然存在争议。最近的一项有效实践和护理组织(EffectivePractic
6、eandOrganisationofCare,EPOC)小组回顾了改善住院患者抗生素处方实践的干预措施，记录了高度确凿的证据，证明启用和限制策略都与提高抗生素政策的依从性独立相关。但由于有人担心这些抗生素干预措施可能会带来严重的抗菌治疗延误问题，尤其那些严重感染患者，因此需要说明ICU中限制性抗生素干预的意外后果。另外，由于先前被证明有效的限制性策略主要依赖于没有得到充分检验的假设和低质量的证据。因此，仍然需要系统的、高质量的研究来证实和扩大对这一策略的理解，以便在该领域采用最成功和最安全的抗菌管理策略。其他几个独特的挑战和机遇（表1.）,尤其在诊断和治疗环境中的挑战和机遇也仍有待描述。许多医
7、疗机构继续找出实施抗菌药物管理计划战略的障碍。其中很大一部分涉及到系统的前提条件，以及这样一个事实，即抗菌药物管理计划的成功取决于改变机构流程和个人处方行为的复杂挑战。越来越多的研究记录了复杂的行为和社会因素对处方抗菌药的影响，并证实了它们对管理的综合影响。这些因素包括同时的决定因素，例如遵守指南、对多重耐药感染风险增加的恐惧、诊断的不确定性（缺乏诊断工具）、对益处或风险的评估、关于抗生素启动的决策（包括抗生素种类选择、时机、途径、剂量和持续时间）以及定期的重新评估，包括有关抗生素的更换、降级或停用的决定。本综述不是概述不同的限制性、使用性或结构性抗菌管理策略，而是评估目前对抗生素处方最佳实践
8、要点的理解，这些要点支持和促进日常实践中的明智决策。实际上，这将构成与ICU患者相关的抗生素优化措施的一个梗概，这些措施可能根深蒂固，并成为标准护理的一部分。这一概念在某种程度上类似于美国医疗研究和质量安全机构(AHRQ)为改善抗生素使用而提出的“四个时刻(Four-MOmentS)的框架。表1.改善抗生素管理彭响的挑战和机遇说明后女碳青霉烯类节约策略的影响精确描述不同碳育霉烯类药物的有效性和安全性；通过充分和专门的随机对照试验或准实验研究,评估碳青霉烯类抗生素节约策略对微生物流行病学的影响。广谱抗生素对肠道微生物群影响的评价考虑并衡量抗生素管理对肠道微生物群组成的港在有利影响以及对患者健康的
9、相关结果：在药物开发阶段和批准后研究期间，改进对抗生素诱导的微生物群变化的测量。定义和改进对抗生素降级标准的依从性就抗生素降级的定义达成共识；阐明抗生素降级对个体和群体的影响，以及发展成定植和/或被耐药菌感染的风险；详细说明抗生素降级策略对人类微生物群的影响说明可供选择的抗生素剂量策略对患者的益处准确识别可从替代给药策略中受益的患者：评估个体化给药策略对人体微生物群和耐药性的影响。说明治疗性药物监测对患者的益处获得标准化和可重复性的实验室方法；评估抗生素剂量不足对患者结局和耐药性发展的精确影响。说明单一或联合用药方案对患者的益处通过专门的随机对照试验(ReT)阐明联合治疗的真实成本效益比；评估
10、单一方案与联合方案对耐药性发展可能产生的不同影响。阐明病原体导向和多药耐药风险分层为大多数现有风险评分提供外部验证；精确识别生物标记物在影响试验后定植或疾病概率方面的作用。破译抗生素管理中作为混杂因素的耐药机制提供基因水平或海水平抗药性决定因素的快速鉴定；降低低估抗药性和高估抗药性决定因素影响的风险。定义早期开始抗生素-早期停止抗生素策略的诊断工具缩短鉴定和抗菌药物敏感性测试的周转时间；寻求使用适当的比较方法和正确解释模棱两可的结果：在诊断工具的研究中避免操作偏差和样本量不足。决定：是否开始抗生素治疗推荐经验性使用广谱抗生素治疗，以最大限度地减少严重感染患者初始抗菌治疗不足的风险和因此而导致的
11、死亡风险。因此，尽管高达70%的ICU患者接受了抗菌治疗，但其中约有50%的病例在没有感染得到确认的情况下开出了抗菌药物。在病人层面，全身抗生素暴露期间，胆汁中抗生素排入胃肠道（GIT）的程度已被证明对肠道微生物群有破坏性影响。近期和远期的后果包括微生物多样性的丧失和微生物的选择，如艰难梭状芽胞杆菌和假丝酵母菌，回过头来，这些经过选择的微生物可能导致继发性感染。此外，即使短期（1-3天）抗生素的暴露后，胃肠道中耐药性病原体（无论是内在的还是获得性的）的生长也会越来越多。概念验证研究（PrOOf-Of-ConCePtstudies）包括粪便微生物群移植和口服活性炭或不可吸收的B-内酰胺酶，旨在改
12、善抗生素对耐药微生物定植的影响，保护肠道微生物群免受抗生素引起的生物失调。然而，减少不必要的抗生素暴露仍然是限制耐药细菌产生、选择和传播的关键策略。在此方面，为了减少ICU中抗生素的处方数量，最近提出了一种潜在的保守策略，包括“延迟”对疑似脓毒症的危重患者的抗生素治疗。与“何时开始使用抗生素”的原则相反，TimSit和Denny等人都提出了这一观点。并且他们也回顾了ICU患者“何时不开始使用抗生素”这一具有挑战性的问题。由于临床中存在很多模拟ICU患者感染的因素，因此情况更加复杂，其中，高达50%的发热其本质上是非感染性因素导致的，30%-80%的患者常规培养仍为阴性，这突显了脓毒症临床诊断中
13、生物学方面的复杂性。一般来说，开出经验性抗生素处方的门槛很低；然而，对于在不同患者群体中诊断脓毒症的最合适方法和对其评估的能力，如快速的脓毒症相关器官衰竭评估(qS0FA),为减少疑似感染患者的抗生素使用正在努力进行中。在此方面，对非感染性因素的识别或考虑在日常实践中是一种推动力，可加以推广。新近出现的基于非培养的快速方法的敏感性和特异性均已被证明不仅是病原体确认的有价值的临床工具，也是及时鉴定多重耐药分离菌株的有价值的临床工具。其中包括新的非分子技术，例如采用微流控芯片技术的延时显微成像分析，最近在一项随机对照试验中显示，该技术可显著缩短血液恶性肿瘤患者达到最佳、有针对性的抗生素治疗的时间。
14、该技术的一个关键优势是，它还提供了剂量优化所需的快速最小抑菌浓度(MlC)o进一步的研究将确立快速诊断的首要地位和对管理基础设施投资的必要性，将其作为易感人群，尤其是血流感染患者的护理标准。在此之前，仍然需要通过整合可用的临床信息、实验室信息和影像学信息来调整诊断的不确定性，并有赖于ICU治疗专家、传染病专家和临床微生物学专家之间的共同决策，以决定是否暂停或延迟抗生素的使用。感染源的早期控制是决定感染患者结果的另一个重要因素，尤其在感染性休克患者中，这似乎比早期充分的抗菌治疗更重要。而感染源的早期控制需要ICU医生、外科医生、放射科医生，以及必要时其他科室的医生共同参与。抗菌治疗的时间是可以改
15、善感染患者结果的另一个方面。对于那些病情更重的人来说尤其如此，对于感染性休克患者的证据最充分。在此方面，美国传染病学会(IDSA)最近建议修订全国严重脓毒症和脓毒性休克早期救治的集束化方案(theNationalSevereSepsisandSepticShockEarIyManagementBundIe,SEP-I)脓毒症质量测量，包括作为指南的核心推荐，将SEP-1限定为脓毒性休克，对于此，支持立即使用抗菌治疗获益的证据最多。虽然人们热切期待新的快速诊断策略和生物标记物工具，以帮助识别那些需要抗生素的病人，以及尽管前瞻性的随机研究，以告知“观察等待(WatChfUlwaiting)”是否可
16、能是一种可接受的和有效的ICU方法，表2中总结了一些日常实践的建议。尽管所有上述干预措施都很有价值，但至关重要的是在开始任何抗菌治疗之前，获取标本应该是一种条件反射样的反应，尽管采样和解释过程的复杂性大多数被低估了，但它们仍然是任何抗菌药物管理计划的卓越质量指标。表2.危里患者抗生素处方的核心最佳实践建议触决定因素开始抗生素治疗或其他在决定是否使用抗生素之前，确定并考虑非感染性炎症过程；综合患者水平数据和所处环境因素，以确定是否可以考虑延迟启动某些疑似脓毒症患者（在没有休克的情况下），直至获得敏感性数据；在考虑推迟启动之前评估耐药性风险；切勿延误对感染源的控制，尤其是在感染性休克时，这似乎比早期充分的抗菌治疗更重要；对确诊感染的患者不要推迟直接治疗；在决定是否开始使用抗生素时，不要使用目前可用的生物标
