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1、2024新辅助治疗后临床完全缓解或近临床完全缓解直肠癌病人临床治疗策略要点(全文)摘要对于直肠癌新辅助放化疗后达到临床完全缓解和(或)近临床完全缓解的病人，其临床治疗策略一直存在争议，包括全直肠系膜切除(TME)手术、局部切除和等待观察策略。TME手术带来了相关风险，而非手术治疗策略在实现了器官保留、改善病人生活质量的同时，有望实现与TME相当的肿瘤学安全性。等待观察策略避免不必要的手术创伤和严重并发症的风险，随着新辅助治疗完全缓解率的持续提高，等待观察策略在直肠癌综合治疗的地位也必将进一步提升。优化新辅助治疗策略、准确识别获益群体、提升完全缓解评估的精确性，以及优化随访监测和补救治疗机制，是
2、器仃保留肿痛学安全性的重要保障。但须注意，如百目选择等待观察，存在潜在局部复发和预后受损风险，故建议在具有丰富直肠癌综合治疗经验的临床中心开展，并加强医患沟通，提高随访依从性，保障治疗结同。对于时部进展期(T34N+M0)直肠麻(IOCa1.Iyadvancedrecta1.cancer,1.ARC),新辅助放化疗(neoadjuvantchemoradiotherapy,nCRT)后行全直肠系膜切除(tota1.mesorecta1.excision,TME)手术是指前推荐的标准治疗模式。但TME也带来了严重的问题，包括国手术期死亡风险(2%)、吻合口漏风险(11%)、并发症再次手术风险(5
3、%)以及性功能和泌尿功能障碍风险，而且接受腹会阴联合切除术的病人将行永久性结肠造口1.o1.ARC的治疗理念随着等待观察(WatChandwait)策略的提出，发生了巨大的改变2o越来越多的研究显示，等待观察策略对于新辅助治疗后临床完全缓解(C1.iniCp1.eteresponse,cCR)的病人具有良好的安全性和有效性3-7。接受等待观察和局部切除的病人不会出现明显创伤或肠道功能变化，保证了病人的良好生活质垠。等待观察和新辅助治疗后接受局部切除等治疗策略实现了器官保留(Organpreservation),显著改善直肠癌病人的生活质地。如何优化新辅助治疗方案以显著提高CCR和器官保留的比例
4、，cCR的标准及其与病理完全缓解.(p1.eteresponse,pCR)、近临床完全缓解(near-CCR)之间是否直接相关，器官保留策略的长期肿痛学安全性，如何选择新辅助治疗后行局部切除的病人，以及电发、转移后的首选治疗干预手段等问题仍存在不同意见。本文结合近年国内外相关研究文献对上述问题进行讨论。1 新辅助治疗方案的优化传统的nCRT模式被证明可以提高局部控制率(10%),但并未降低远处转移的风险(29%39%),而肿痛的PCR率限于10%20%。近年来，随着nCRT方案的逐步优化，pCR率进一步提高，新辅助治疗从以控制局部复发为主要目的转变为以改善肿胸退缩、提高器官保留比例和长期生存为
5、目标。目前认为，初诊病人应常规检测错配修复(mismatchrepair,MMR)和微卫星不稳定(microsate1.1.iteinstabi1.ity,MSI)状态8对于错配修复功能缺陷(mismatchrepairdeficient,dMMR)/微卫星高度不稳定(MSI-high,MSI-H)型直肠癌病人，通过单药或联合免疫检查点抑制剂可以获得良好的CCR率(75%100%),获得豁免放化疗及手术的机会。Cercek等9进行的11期临床试验，对11/UI期dMMR/MSI-H型直肠热病人进行抗PD-I单药治疗6个月，结果显示，纳入的12例病人均达到cCR,影像学检杳、内镜评估、直肠指检或
6、活组织检查均无肿瘤证据，故采取等待观察策略，中位随访12个月后，无复发C另一项纳入19例接受新辅助抗程序性死亡受体-1(PD-I)免疫治疗后达到完全缓解(CR)的病人，中位随访17.2个月，无豆发或死亡病例，同部无复发生存率和无远处转移生存率均为100%10对于错配修复功能完整(proficientmismatchrepair,pMMR)/微卫星稳定(microsate1.1.itestabi1.ity,MSS)直肠癌病人，仝程新辅助治疗(tota1.neoadjuvanttherapy,TNT)模式可显著提高PCR率至30%。2014年，美国国家综合癌症网络(NatiOna1.Compreh
7、ensiveCanccrNetwork,NCCN)指南正式将TNT纳入1.ARC的治疗方案，之后的3项大型ff1.期随机对照试收结果支持TNT模式的优势，可显著提高CR率，减少远处转移并改善无病生存期(disease-freesurviva1.,DFS)11.-14oCinC1.are研究结果表明，与标准nCRT组相比，在nCRT方案中增加伊汇替康可提高PCR率(300%vs.15.0%)15o通过外照射放疗进行原发灶补量，以及应用近距离治疗技术，包括接触性X线近距离治疗(contactX-raybrachytherapy,CXB)和高剂盘率直肠腔内后装补量(high-doserateendo
8、recta1.brachytherapy,HDREBT)O这些方案通过提升放、化疗剂量可获得较高的CR率(23.9%86.0%)16-20o近期，多项新辅助放疗联合免疫治疗的11期研究结果均获得r较高的CR率仃ORCH研究是以短程放疗为基础的TNT联合免疫治疗模式,A组先进行短程放疗,再进行6个疗程CAPOX（奥沙利铝+卡培他滨）联合特瑞普利单抗治疗，CR率为57.4%,B组先行2个疗程CAPoX联合特瑞普利单抗治疗，后行短程放疗，再行4个疗程CAPOX联合特瑞普利单抗治疗，CR率为54.0%o研究截止时，中位cCR持续时间为7个月，未观察到肿痴再生。免疫治疗的加入带来更有希望的结果21-24
9、。H前放疗联合免疫治疗多为11期研究，总体样本量偏小，远期预后结果尚不明确。但在可见的未来,放疗联合免疫治疗的模式将改变1.ARC的治疗模式并显著提高CR率C2 1.ARC新辅助治疗效果评估目前，国际上对CCR诊断标准尚有争议，并且CCR的评估准确性与采用的评估手段和时机直接相关。评估cCR可参考直肠癌新辆助治疗后等待观察策略中国专家共识（2024版）和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）标准，评估手段包括直肠指检、MRk结肠镜检查、活组织病理检查、直肠超声检查、血清痼胚抗原（CEA）检测、胸腹CT和PET-CT检直等c值得注意的是，cCR不能很好地反映pCR25.按照现行的CCR标准，
10、部分CCR病人存在潜在病变，约27%评估为CCR的病人的病理检查结果显示存在肿物残留，达到持续cCR的病人与pCR病人高度羽/26o一项研究指出，手术后病理检查结果提示PCR的病人，有高达74%的病人在术前不符合CCR标准27-28oTAUTEM研究结果髭示，基于MRI以及超声内镜（EUS）判定nCRT的影像学反应，其中MRI对于ypTO期评估准确率为69.7%(95%CI53.3%-86.2%),对于ypTO1.期评估准确率为56.6%(95%CI42.6%-70.1%)29。关于评估时机的选择，一项关于CCR的系统评价结果显示，评估时间因研究而异、尚无共识，但大多数研究的评估时机选择在放、
11、化疗结束后412周；对于考虑ncar-cCR的病人，可观察或巩固治疗到12T6周再行评估，可提高CCR率3Oo笔者中心的数据表明，评估肿痴反应较差的病人应通过重新分期MR1.进行识别，并及时接受根治性手术31。因为较长间隔(8周)组病人的总生存率(oera1.1.surviva1.,OS)和DFSC显劣于较短间隔(V8周)组(P=O.004、0.001)o目前，大宗病例登记研究报道，nCRT后达到CCR的病人2年局部再生率为21%25%,5年远处转移发生率为7%9%然而,cCR后出现局部再生时，施行补救手术成功率高，等待观察策略并不损害病人的长期预后7,320严格的病例纳入标准是等待观察策略的
12、安全保障，但缺点是低估了相当一部分病人的反应，导致其失去器官保留的机会。按照最初应用于临床的cCR标准，可能遗漏多达61%的pCR病人28,33-34o为了最大限度地提高器官保留的比例，引入了near-cCR的概念来定义一组无肉眼残留肿痛但临床、内镜和MR1.特征不符合CCR公认标准的病人。既往研究结果表明，near-cCR病人可以在额外的等待间隔6-12周后发展为cCR;此外，ncar-cCR的病人还可以接受额外的局部治疗，以获得器官保留的机会；多数cCR病人并不出现局部再生,并实现持续的器仃保留37-38o而在near-cCR病人中，近50%的病人在5年内出现局部再生，最终需要行TME手术
13、。然而，这也意味着另50%的near-cCR病人实现了器官保留，避免了手术。Temmink等39对比国际等待观察数据库(Internationa1.Watch&WaitDatabase,IWWD)中接受等待观察策略治疗的病人在首次重新评估(cCR)和后来重新评估(首次为near-cCR)时达到cCR的肿病学结果，分别中位随访2.6、2.9年，2年器官保留率分别为77.8%率5%CI74.2%-81.5%)和79.3%(95%CI75.1%-83.7%),差异有统计学意义(P=0.499);而且，两组在无远处转移生存率、OS方面差异亦无统计学意义.亚纽分析显示，仅通过MRI分类的near-cCR
14、组病人的器官保留率较高。3 cCR或near-cCR病人选择局部切除的指征目前认为，对于治疗后分期为ycTINOMO期、保肛困难或需宜保留意愿强烈的病人，可选择行局部切除手术。局部切除手术方式包括经肛微创局部肿物切除术、经肛内镜显微手术和经肛直肠肿瘤切除术等。如局部切除术后病理检查提示存在以卜高危因素，建议行补救性TME手术：ypT分期T2期，伴才低分化腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌成分，脉管癌栓，神经浸润和肿瘤出芽，或切缘阳性25。新辅助治疗后行局部切除彳助于提高器官保留率，降低手术并发症风险。多项研究支持局部切除具有良好的肿瘤学安全性。法国的GRECCAR-2研究结果显示，新辅助治疗后局部切除
15、组和TME组在5年局部复发、转移性疾病、OS、DFS,或肿痛特异性死亡等方面差异均无统计学意义(P均005)40;美国的ACoSoGZ6041研究，在长程同步放化疗后，无论治疗反应如何，全部接受局部切除，结果显示良好的肿瘤学安全性：3年OS为96%,3年DFS为88.2%,3年远处转移发生率为6%,3年局部豆发率为5%41;1.ezoche等42关于腔内局部切除(Cndo1.UminaI1.OCo-regiona1.resection,E1.RR)疗效的研究中，中位随访9.6年，局部切除组与TME组对比数据如下：肿瘤特异性生存率(CanCerSPCCiCia1.surviva1.,CSS),8
16、9%vs.94%;OS,72%vs.80%;远处转移发生率，8%vs.6%;局部复发率：5%vs.5%。值得注意的是，传统的切缘并不安全，因为新辅助治疗后37%的肿痛细胞呈现岛状残留，53%的肿和退缩后残留在正常黏膜的下方43。因此，局部切除手术切缘应充分考虑初始肿瘤的直径和边界，以及术中冰冻切片病理检杳结果C关于淋巴结转移风险，笔者中心数据显示，即使分期为ypTO期的病人，仍有12.6%发生淋巴结转移，ypT1.期病人中高达19.4%发生淋巴结转移，随着T分期进展，淋巴结转移的风险增高44。但术前临床评估NO期、术中ypTO-1.期的病人仅有4.3%术后发现淋巴结转移，故术的基线评估淋巴结阴性并且局部切除后显示ypTO1.期的病人，局部切除是相对安全的选择。4 器官保留的肿瘤学安全性以及局部再生、远处转移
