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1、慢性肾上腺皮质功能减退症诊疗规范2023版慢性肾上腺皮质功能减退症(ChroniCadrenocortica1.insufficiency)是因自身免疫、感染、肿瘤转移、手术等破坏肾上腺所致，或继发于下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH不足所致。本文重点阐述肾上腺本身原因引起者。临床上呈现乏力、食欲缺乏、体重减轻、色素沉着、血压下降等综合征。患者年龄大多在2050岁，男、女患病率几乎相等，自身免疫引起者以女性为多，女性与男性之比为2：13：1。【病因】可分两大类：(一)原发性系肾上腺皮质本身的疾病所致，又称艾迪生病(AddiSOndiSease),按病因分为以下两类。1.慢性肾上腺皮质破坏自身免
2、疫:本病由自身免疫性肾上腺炎引起者，约占80%。具有显著的遗传易感性。炎症可局限于肾上腺，也可是多腺体自身免疫综合征的一部分。后者常伴性功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、白斑病、恶性贫血及甲状旁腺功能减退等。40%50%的自身免疫性艾迪生病伴上述一种或多种自身免疫性疾病，称为自身免疫性多内分泌腺综合征。血液循环中可发现与上述疾病相关的自身抗体。研究发现21-轻化酶是自身免疫性艾迪生病的重要自身抗原，而17a-瓮化酶抗体与侧链裂解酶抗体是自身免疫性艾迪生病同时合并多腺体自身免疫的标志物。感染：结核是导致艾迪生病的主要感染性疾病，患者体内多有结核病灶，肾上腺区可见钙化点阴影。另外，系统性
3、真菌感染、艾滋病相关的机会性感染也可导致艾迪森病。肾上腺转移性癌肿：起源于肺、乳腺、胃肠的癌肿常转移至双侧肾上腺，当90%以上的腺体组织被破坏时，临床上出现功能减退的表现。此外，黑色素瘤、淋巴瘤及白血病也可能引起本病。(4)血管病变：如脉管炎、肾上腺静脉血栓形成伴梗死、双侧肾上腺皮质出血性病变等，出血常见于使用抗凝药物的患者。(5)其他：如双侧肾上腺次全或全切除后、结节病、血色病、淀粉样变性等也可引起本病。2 .皮质激素合成代谢酶缺乏先天性肾上腺皮质增生症由皮质激素合成相关酶的遗传缺陷所致，最常见的是21径化酶缺乏症(参见本节七、先天性肾上腺皮质增生症”)。某些药物能抑制皮质激素合成酶的活性，
4、导致功能低下，如酮康噪、筑康哩、依托味酯、氨鲁米特及米托坦等。3 .肾上腺脑白质营养不良(adreno1.eukodystrophy)和肾上腺脊髓神经病(adrenomye1.oneuropathy)两者均系X连锁隐性遗传性疾病，其缺陷基因ABCD1.位于Xq28,该基因编码过氧化物酶体的膜转运蛋白，其异常导致极长链脂肪酸3氧化障碍从而堆积在全身各处组织，主要影响中枢神经系统、肾上腺皮质及睾丸。前者在儿童发病，以进展迅速的中枢性脱髓鞘病变为特征，表现为病痫、痴呆及昏迷，常在青春期前死亡。后者多在青春期起病，以缓慢进展的周围感觉神经、运动神经及上运动神经元病变为主，表现为痉挛性瘫痪，伴肾上腺和性
5、腺功能减退。患者血浆中可检测出高水平的极长链脂肪酸。4 .其他引起本病的其他罕见原因还有先天性肾上腺发育不良、ACTH抵抗、7-脱氢胆固醇还原酶缺陷症等。(二)继发性1 .下丘脑或垂体病变或创伤可导致CRH或ACTH合成、分泌减少。2 .长期使用外源性糖皮质激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制程度与使用的剂量、时间有关。使用超生理剂量的糖皮质激素超过3周以上即可抑制肾上腺。【病理生理】肾上腺皮质功能减退时皮质激素分泌常呈不同程度的缺乏，引起代谢紊乱与各系统、脏器的功能异常。部分患者肾上腺皮质功能试验提示低下，但无明显症状，仅在应激状态下出现功能减退征象。根据皮质激素分类，主要病理生理分下列两
6、组概述。(-)盐皮质激素不足可单独发生，引起下列变化：1.肾小管再吸收钠不足，尿钠排出增多冰及氯化物丢失，而钾、氢离子及钱则排出减少。此外，尚从肠胃及皮肤失钠、失水，形成本病特征性的失钠、失水，并伴酸中毒倾向。3 .细胞外液中失钠多于失水，渗透压降低，于是水向细胞内转移。加之皮质功能减退时厌食、呕吐及腹泻，可加重失水。4 .失钠失水引起有效循环血容量减少、血压下降，如病情发展急剧，可发生休克，诱发肾上腺皮质危象。5 .血液浓缩，血浆容量减少而血细胞比容升高，加以血压降低，以致血流量减少，尿素氮等滞留引起肾前性氮质血症，严重时可继发急性肾衰竭。(-)糖皮质激素不足有下列主要病理生理变化：1 .糖
7、异生减弱，可出现空腹低血糖，口服葡萄糖耐量曲线扁平，或呈反应性低血糖症。对胰岛素敏感性增加，肠道吸收葡萄糖减弱。2 .在电解质及水代谢方面，除前述失钠、失水、滞钾等作用外，去甲肾上腺素等的升压血管活性减弱，肾小球滤过率减低。3 .对机体分泌和释放ACTH及其大分子的POMC反馈抑制减弱,垂体分泌ACTH增加。ACTH系由39个氨基酸组成，其中氨基端113个氨基酸与a-促黑素(a-MSH)相似，可导致皮肤及黏膜黑色素沉着。4 .其他皮质醇不足时胃蛋白酶及胃酸分泌减少，影响消化吸收；骨髓造血功能降低以致红细胞、中性粒细胞和血小板相对减少，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞相对增多；另可出现抑郁。【临床表现】除
8、因感染、创伤等应激而诱发危象外起病多缓慢，症状在数月或数年中逐渐发生。早期表现为易于疲乏、衰弱无力、精神萎靡、食欲缺乏、体重明显减轻等。病情发展后可有以下典型临床表现。(-)色素沉着系原发性慢性肾上腺皮质功能减退早期症状之一，几乎见于所有病例。但继发于下丘脑及垂体病变者无此症状。色素沉着散见于皮肤及黏膜内。全身皮肤色素加深,面部、四肢等暴露部分，关节伸侧面等经常受摩擦之处，乳头、乳晕、外生殖器、腋下、腰臀皱裳、下腹中线、痔、瘢痕、雀斑、指(趾)甲根部等尤为显著，色素深者如焦煤，浅者为棕黑、棕黄、古铜色。脸部色素常不均匀，前额部及眼周常较深。唇、舌、牙龈及上颌黏膜上均有大小不等的点状、片状蓝或蓝
9、黑色色素沉着(图18-4-2-8)。患者可偶有小块白斑，见于背部等处。图18-4-2-8慢性肾上腺皮质功能减退症脸及舌呈色素沉着。（一）循环系统症状患者感头晕、眼花，血压降低，可呈直立性低血压而昏倒，危象时可降至零；原有高血压患者可表现为血压变为正常，需停用降压药。心脏收缩力下降；心电图呈低电压，T波低平或倒置，PR间期、QT时限可延长。（三）消化系统症状食欲缺乏为早期症状之一，较重者有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。约10%自身免疫性艾迪生病患者可合并有乳糜泻。腹痛多为上腹部隐痛。胃肠镜检查无特殊发现。少数患者表现为嗜盐，可能与失钠有关。（四）肌肉、神经精神系统症状肌无力是主要症状之一，常有
10、明显疲劳。本病伴有高血钾，偶尔合并上升性神经病变称为吉兰-巴雷综合征（GUinain-BarrGsyndrome）,可导致下肢弛缓性瘫痪或四肢麻痹。本病另一合并症为肾上腺脊髓神经病（renomyekmeuropathy）,表现为痉挛性截瘫和多神经病变，有时伴性功能减退和痉挛性疼痛。本病伴神经系统病变的综合征中，中枢神经系统多无异常表现。但均有脑电图异常。此外，常易激动，或抑郁淡漠，多失眠。有时因低血糖而发生神经精神症状，严重者昏厥，甚至昏迷。（五）其他症状患者常有慢性失水现象，明显消瘦，体重下降，女性月经失调、闭经，常过早停经。本病轻型女患者可妊娠，由于胎儿及胎盘的皮质激素的保护，患者能正常生
11、育且度过孕期，但产后上述皮质激素来源丧失，可促使危象发生。男性多阳搂，男女毛发均减少。第二性征无异常。合并其他自身免疫性内分泌疾病时则伴有相应疾病的临床表现。（六）结核症状因结核所致者常有发热。有腹膜、肾、附睾、关节等结核症状可为本病的前奏，需详细检查有无其他部位的陈旧性或活动性结核病灶。肾上腺区平片或CT上常可发现钙化灶。（七）肾上腺危象（adrena1.crisis）当患者并发感染、创伤、腹泻、失水、过度劳累或中断皮质醇治疗，均可诱发危象。有高热、恶心、呕吐、腹泻、失水、烦躁不安等表现，最终循环衰竭，血压下降，心率加速，神志异常，继而昏迷。如不及早抢救可危及生命。【实验室检查】本病轻症者早
12、期往往症状很轻或无症状，实验室发现亦很少,仅于应激状态或经ACTH刺激后才有阳性发现；但典型病例常有下列异常，有助于诊断。（一）生化检查血钠降低、血钾轻度升高（严重高钾血症提示伴有肾脏或其他疾病）、氯化物减低，空腹血糖大多降低，糖耐量试验呈低平曲线及血钙升高。危象时代谢紊乱较严重，有重度失钠失水者，血液常浓缩，血细胞比容、血渗透压、非蛋白氮、肌酹、钾、酸度均增高，血糖、钠、氯化物、二氧化碳结合力显著降低。尿量少，红细胞沉降率（简称血沉）加速，有轻度贫血。（一）肾上腺皮质功能测定1 .皮质醇血皮质醇的分泌存在昼夜节律，仅晨起的皮质醇水平对诊断肾上腺皮质功能减退有价值，若W83nmo1.1.（3（
13、11）,可确诊肾上腺皮质功能减退，若M16nmo1.1.（ISjigZd1.）,可判断为正常肾上腺皮质功能，介于两者之间者需进一步行兴奋试验明确。24小时尿游离皮质醇（24hurinaryfreecortiso1.）常低于正常低限，一般在55.2nmo1.（20ig）以下。2 .血浆AcTH测定原发性者明显增高，继发性者明显降低。3 .促肾上腺皮质激素兴奋试验（ACTHstimu1.ationtest）AeTH刺激肾上腺皮质分泌激素，可反映皮版储备功能，包括小剂量ACTH兴奋试验和标准剂量ACTH兴奋试验（参见本篇第二章”内分泌功能试验”）。4 .胰岛素低血糖兴奋试验可用于确诊肾上腺皮质功能减
14、退症（参见本篇第二章“内分泌功能试验”）o（三）血常规检查常有正细胞正色素性贫血。白细胞除危象时可增高外大多正常或稍低，分类示中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。（四）自身免疫抗体检测21-轻化酶是自身免疫性艾迪生病的一个重要的自身抗原,60%-80%的患者阳性。而17a-径化酶抗体与侧链裂解酶抗体是自身免疫性艾迪生病同时合并多腺体自身免疫的一种标志。（五）影像学检查结核所致者在肾上腺区X线摄片及CT检查时可发现肾上腺增大及钙化阴影。转移性病变者亦示肾上腺增大，而自身免疫引起者肾上腺不增大。部分患者头颅MR1.示垂体增大，可能与ACTH细胞增生有关，激素替代治疗后多可恢复正
15、常。【鉴别诊断】典型重症病例，根据上述症状、体征及重要化验结果，诊断不难确立。病因诊断，可根据激素测定、免疫学指标检查、肾上腺影像学、全身合并疾病等情况分析判断，手术后发生者，一般诊断亦无困难。对于部分性（或不完全性、隐性）功能减退者需进行筛选和确诊试验：临床上呈色素沉着、体重减轻、疲乏软弱、血压降低者，先测血皮质醇、24小时尿游离皮质醉，如低于正常低限者,有肾上腺皮质功能减退可能。为明确诊原发或继发性、完全或不完全性功能减退，可检测血ACTH,进行ACTH兴奋试验。继发性者一般皮肤无色素沉着，临床上常呈苍白，且常伴随其他腺体功能减退。临床上诊断部分性或轻度功能减退症有时较困难；应与神经症、轻
16、度早期结核、癌症等鉴别。有色素沉着者应与慢性肝病（包括肝硬化）、糙皮病、硬化病、黑棘皮病、血色病、慢性金属中毒（锡、铅、汞）等所致的皮肤色素沉着症区别。有慢性腹痛、腹胀、腹泻、低热等全身症状者又须与肠结核、腹腔结核等区别。值得注意的是患者可同时伴有胸腹部结核或肾及生殖系结核病。治疗与预防】为预防本病发生，需要强调及早治疗结核病。肾上腺切除时应注意补充糖皮质激素。长期使用糖皮质激素者应注意剂量，重视其对垂体-肾上腺轴的抑制。本病治疗有四项原则：纠正本病中代谢紊乱。激素替代补充治疗。应激时应增加激素剂量，有恶心、呕吐、不能进食时应给予静脉用药。病因治疗。避免应激，预防危象。由于本病属慢性，必须加强宣教，使患者及家属了解防治本病的基本知识，尽量避免过度劳累、精神刺激、受冷、暴热、感染、外伤等应激，也须避免呕吐、腹
