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1、药物相关性肾损害诊疗规范2023版一、抗生素相关性肾损害抗生素是住院患者中最常见的肾毒性药物。某种药物肾脏损害的发病率很难明确。危重患者经常使用抗生素，所以容量不足、血流动力学不稳定、败血症和肾毒性药物等因素经常同时出现。因此，急性肾衰竭经常是多因素的，很难归结于某个单一因素。抗生素可以通过很多机制引起肾脏毒性，包括直接细胞毒性、免疫或富敏反应以及药物沉积所引起的肾小管堵塞。表17-24-1-1根据抗生素的肾毒性作用机制进行了归纳。抗生素肾毒性最常见的临床表现是无尿型急性肾衰竭。值得注意的是，某些药物可以通过干扰肌乾分泌或肌肝测定引起假性血肌SF升高。此外，很多抗生素可以引起电解质和酸碱紊乱。
2、(-)P-内酰胺类(青霉素和头抱菌素类)抗生素尸检发现，接受过青霉素治疗且伴有青霉素相关抗体的患者在其肾小管基底膜上有沉淀物，但并无间质性肾炎的证据，说明免疫应答基因对发病是必需的，这可以解释为什么几乎各种青霉素都有引起本病的报道，但发生本病的却为数不多。对甲氧西林的表17-24-1-1抗生素相关肾毒性的临床表现肾毒性作用机制抗生素肾血管收缩两性霉素B肾小球损害青霉素礴IW米急性间质性肾炎青霉素甲氧西林氨节西林利福平磺胺类急性肾小管坏死氨基糖昔类多黏菌素头抱廛睫亚胺培南肾小管综合征过期四环素两性霉素B庆大霉素金霉素磺胺类阿昔洛韦电解质紊乱竣节西林替卡西林咪康哩异烟腓酸碱紊乱两性霉素B青霉素研究
3、颇深入，但此药现已很少使用。近年氨节西林引起木病的报道增多，奈夫西林钠等亦偶有报道。曾用木类药物中的一种而罹患本病且康复者，再次使用本类药物中任何一种都有引起木病复发的危险。潜伏期为2天至数周，通常为2周。儿童多见，用药剂量与发病无关。临床表现除急性间质性肾炎表现外，部分病例呈现肾性失钠、高氯性酸中毒和高钾血症；肾外表现可有发热、皮疹、关节痛和外周血嗜酸性粒细胞增多等；部分患者可有无菌性脓尿和/或嗜酸性粒细胞尿。停药后数周，大多能恢复，少数病例需透析治疗。有人认为使用泼尼松Im附(kgd)1.2周可加速恢复，但有争议。单独使用头抱类药物肾毒性并不很高，但合并使用氨基糖昔类抗生素时可引起急性肾小
4、管坏死和急性间质性肾炎。(-)氨基糖昔类氨基糖昔类抗生素是由2个或2个以上的氨基糖分子配糖相连结的化合物,具有亲水性,在试管和活体内均有与带负电荷的膜结合的特性。临床上常用的氨基糖昔类有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等。过去曾广泛用于革兰氏阴性杆菌感染的治疗，但因其强大的肾毒性而使其应用受到限制。1 .病因与发病机制氨基糖昔类抗生素口服儿乎不被吸收，中毒均由注射用药引起。氨基糖昔类抗生素的肾毒性与疗程和剂量相关海日注射3次要比每日注射1次的肾毒性大,疗程超过14天者的肾毒性很大，但疗程V11天也有发生肾毒性的可能。此外，氨基糖昔类的肾毒性大小与其游离氨基基团的数目相关，
5、药物所含的游离氨基基团数目愈多，其肾毒性愈大。临床上常用的氨基糖昔类抗生素肾毒性大小依次为：新霉素、妥布霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素。氨基糖昔类抗生素在体内很少与蛋白结合，90%以上以原形经肾小球滤过后从尿中排出。以庆大霉素为例，肾小管重吸收庆大霉素的量仅为滤过量的10%30%,吸收后再由肾小管分泌及排泄，表明其很少在肾小管被分泌或重吸收。氨基糖昔类抗生素可在肾组织内积聚，肾皮质浓集氨基糖昔类抗生素的能力为血浆的1020倍。由于氨基糖昔类抗生素在近端肾小管细胞最为浓集，故近端肾小管细胞的损伤常最严重，在给药数小时后即可见到近端肾小管的病理学改变。2 .病理氨基糖昔类抗生素肾损害的主要病理改
6、变是在肾小管间质，早期为近端肾小管上皮细胞刷状缘绒毛的减少或消失，溶酶体肿胀，髓样小体形成。其后出现其他亚细胞器的病理改变，如线粒体肿胀、粗面内质网扩张、胞质内空泡形成等。近曲小管也可见到变性、坏死，还常见到坏死与再生同时存在。虽然上述的形态学改变以近端肾小管最为明显，但也可见于远端肾小管。重症病例,病变也可累及肾小球，电镜下可见内皮细胞窗孔变小，上皮细胞足突融合、变性等改变。3.临床表现氨基糖昔类抗生素肾损害症状一般在用药后5-7天后发生，用药后7-10天这一段期间的肾毒性最强。主要临床表现有：(1)非少尿型急性肾衰竭：氨基糖昔类抗生素肾损害最常见的表现，开始症状常为因浓缩功能降低而引起的多
7、尿，多伴有血尿、蛋白尿、白细胞尿和管型尿。一般在应用氨基糖昔类抗生素770天后出现血肌酹、尿素氮升高。氨基糖昔类抗生素引起的急性肾衰竭多为多尿型，其严重性较少尿型为轻，发病也较缓慢，血肌酹升高的速度也较其他原因引起的急性肾衰竭缓慢。50%以上病例的肾功能减退是在治疗完成以后发生的。也有少数病例可出现少尿型急性肾衰竭。氨基糖昔类抗生素引起的急性肾衰竭多为可逆性，恢复后可无后遗症，但恢复较为缓慢，常需46周才可恢复。肾小管功能损害综合征：氨基糖昔类抗生素可引起近端肾小管及远端肾小管功能不全的临床表现，近端肾小管功能受损，可出现糖尿、氨基酸尿、肾小管性蛋白尿及尿酶升高等类似FanCOni综合征的表现
8、：远端肾小管功能受损，则可出现多尿、尿比重与渗透压降低。此外，还可发生尿酸化功能不全的表现。电解质紊乱：如低钾血症、低钙血症、低镁血症等。(4)尿崩症：也是氨基糖昔类抗生素肾损害的常见表现之一。氨基糖昔类抗生素还可引起一些全身症状如乏力、食欲减退、恶心、眩晕、听力下降、耳鸣等。这些表现对及早发现氨基糖昔类肾毒性可能有帮助。4 .诊断诊断可根据氨基糖苛类抗生素应用史，用药后510天内出现蛋白尿，尿中可见红细胞、白细胞和管型，尿酶升高，尿比重与尿渗透压降低，非少尿型（或少尿型）急性肾衰竭等表现，一般诊断并不困难，如有必要可作肾活检。但在诊断时，需除外其他原因引起的肾脏病，并需注意原有肾脏病者可以由
9、于应用氨基糖昔类抗生素而使病情加重。5 .治疗首要的治疗措施是停用氨基糖昔类抗生素，并给予相应的对症支持治疗。应用碳酸氢钠、乙酰哩胺对庆大霉素的肾毒性有明显保护作用，可能由于碱化尿液后可降低刷状缘上的阴电荷，减弱庆大霉素的多价碱基基团与肾小管膜上磷酸酯的静电作用，减少了毒物在体内的蓄积，碱性尿液还可溶解TanIm-HOrafan蛋白，干扰肾小管内的管型形成。有急性肾衰竭者如有透析指征，应尽早进行透析。6 .预防至今尚无可靠方法防止或预测氨基糖昔类抗生素肾毒性或耳毒性的发生，因而合理用药，采用肾毒性较小的抗菌药物以代替氨基糖昔类抗生素是预防氨基糖昔类抗生素肾毒性的重要措施。如需使用氨基糖昔类抗生
10、素治疗，应在用药前纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡。用药后应严密监测尿酶、尿沉渣、尿蛋白、尿糖及肾功能和血、尿电解质。氨基糖昔类抗生素的肾毒性与用药剂量及用药间隔呈直接的相关性,所以应从最小的有效剂量开始，疗程不要超过10-12天，最好每日给药1次，2周内不宜重复给药。对高龄、有基础肾脏病或肾功能不全的患者，应减量甚至禁用氨基糖昔类抗生素。同时，应避免与其他有肾毒性的药物连用，也应避免与利尿剂尤其是祥利尿剂合用。（三）磺胺类抗菌性磺胺药和利尿性磺胺药均可引起急性间质性肾炎。联合用药，如使用复方磺胺甲嗯醴或氢氯廛嗪和氨苯蝶睫与本病发生有密切关系。典型表现者在用药后几天内发生，但已有磺胺类药物引起急性
11、间质性肾炎者可在数小时内使症状重现、临床表现与青霉素类引起者类似，但皮疹较少见，严重者亦需透析。停药后常可恢复，皮质激素类药物有益于恢复。但已有肾脏病者，应高度警惕。本品亦可引起血管炎。（四）抗结核药常用抗结核药物均可引起急性间质性肾炎，但以利福平最常见。间断使用，或停药后再次使用，甚至仅再用一个剂量的利福平，便可引起急性间质性肾炎。临床上常变现为发热、寒战、腰痛、无尿或少尿型急性肾衰竭，较为特殊的是常伴暂时性高钙血症，原因未明。停药后肾功能可恢复，但有时相当缓慢。皮质激素类药物对恢复无助。二、抗肿瘤药物相关的肾毒性1.顺钳顺钳可引起患者GFR下降、急性肾衰竭和慢性间质性肾炎。有慢性间质性肾炎
12、者约半数有肾性失镁、肾性失钾和浓缩功能下降。有报道用药前适度水化和形成钠利尿状态、用微量泵延长给药时间（数小时至数日）等方法可降低发病率。卡钳等新药则较为安全。2 .VEGF通路抑制剂VEGF配体抑制剂和小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKD可阻断VEGFR的胞内结构域。蛋白尿是所有VEGF抑制剂的类效应。贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普和小分子抗血管生成的TK1.都会引起无症状蛋白尿，偶尔可导致肾病综合征。高血压常伴随着蛋白尿。尚不明确蛋白尿的确切机制。对于接受VEGF靶向药物出现蛋白尿的患者，肾活检的相关报道很少，已报道的最常见致病药物为贝伐珠单抗
13、。组织学发现包括血栓性微血管病和塌陷性肾小球病，还有冷球蛋白血症性肾小球肾炎和免疫复合物性肾小球肾炎的单独报道。3 .免疫检查点抑制剂急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。最常报道的基础病理改变为急性肾小管间质性肾炎，但也有观察到免疫复合物型肾小球肾炎和血栓性微血管病。4 .异环磷酰胺异环磷酰胺代谢产物有肾小管毒性，可弓I起急性和慢性肾功能不全、肾小管功能障碍和间质损害。5 .亚硝聊类本组药物有剂量相关肾毒性。引起肾小球硬化、慢性间质性肾炎（肾小管萎缩和间质纤维化），以近端小管功能障碍为突出。最早的表现为蛋白尿，一经发现，便应停药；出现氮质血症便应永久停药。重复用药，即便间隔数周，导致
14、慢性肾衰竭的可能性极高。本组药物亦可引起急性肾小管坏死。三、非街体抗炎药相关的肾毒性非笛体抗炎药（NSAIDS）可引起急性缺血性肾病、镇痛剂肾病和急性间质性肾炎等表现。急性间质性肾炎又可分为两型，一型为偶见的伴或不伴肾乳头坏死的、不伴任何肾小球损伤的急性间质性肾炎，另一型为常见的（约占86%）伴肾小球肾炎（微小病变，个别可为膜性肾病）的急性间质性肾炎，认为与选择性环氧化酶-2抑制剂有关，此型可呈大量蛋白尿、肾病综合征和肾衰竭,非诺洛芬是本类药物中最易引起本型急性间质性肾炎者。详见本篇第十二章第四节“镇痛剂肾病”相关内容。四、抗排异药物引起的肾损害环抱素和他克莫司两者均可引起急性肾损害和慢性间质性纤维化，表现相似，均以引起肾微血管收缩、闭塞性小动脉病变、肾小管上皮损伤和间质条纹化纤维化为特征，停药或减量后，临床表现可有改善；长期使用本品可引起ESRD,但也有使用低剂量引发本病的报道。五、造影剂肾病造影剂肾病相关内容详见本篇第二章第三节“造影剂肾病与急性肾损伤”。六、神经精神科药物引起的肾损害锂盐可引起肾性尿崩、远端肾小管酸中毒和肾性失钠。长期使用或反复使用锂盐者可发生慢性间质性肾炎，部分患者有肾小球滤过率下降。血肌酹高于200IimoIZ1.时，应停用锂盐。
