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1、间质性肾炎概论间质性肾炎(interstitia1.nephritis)又称小管一间质性肾炎(tubu1.ointerstitia1.nephritis),是以肾小管间质的组织学和功能异常为主的一组疾病的总称。肾小管和肾间质是肾脏中结构与功能相对独立而又紧密联系的两个部分，损伤累及其中一个部分，不可避免地最终会累及另一个部分，故目前广泛采用小管间质疾病(tubu1.ointerstitia1.diseases)来描述。该病的病变部位包括肾小管、肾小管基底膜(TBM)、血管结构、间质细胞及其周围的细胞外基质。【分类】本组疾病可分为原发性和继发性两大类。原发性小管间质性肾炎是指肾脏受损起源于肾小管
2、和肾间质，以肾小管和间质的病理损害和功能异常的涉及程度远较肾小球和肾血管严重为特征；继发性小管间质性肾炎是指继发于系统性疾病、肾小球或肾血管疾病的肾小管和间质损害，是肾小球和肾血管病变恶化的结果。临床上，小管间质疾病可以表现为急性的或者慢性的，可以是轻微的肾小管功能障碍也可以是严重的肾衰竭，造成的肾小管间质的结构或者功能改变可以是可逆的也可以是永久的。从病理形态上来看，急性期的特点是间质水肿，皮髓质的单核细胞和中性粒细胞的浸润，肾小管细胞的片状坏死。慢性期则以间质纤维化为主，炎症细胞通常为单核细胞，仔小管病变广泛，表现为：小管萎缩、管腔扩张、小管基底膜增厚。但是，因为病理学改变缺乏特异性，尤其
3、是在慢性间质性肾炎,肾活检往往不能给出特异性的诊断。除非合并有肾小球病变，小管间质疾病一般不出现大量蛋白尿(2g/d)、红细胞管型、变形红细胞等类似肾小球肾炎的临床表现。相比肾小球肾炎，在肾小管间质疾病中，高血压往往不严重，但常有钠盐的丢失和脱水的倾向，容易发生容量不足。小管间质疾病患者的肾功能异常主要表现为肾小管酸化和浓缩功能的隙碍。早期往往表现为高氯性代谢性酸中毒，此时肾脏产氨能力降低，造成酸的生成和排泄减少。在肾淀粉样变和梗阻性肾病中，以集合管的损害为主，表现为I型肾小管酸中毒。当病变以肾髓质和乳头为主时，如镇痛剂肾病和镰状细胞病，则常有尿浓缩功能的障碍，表现为夜尿增多。常见的系统性疾病
4、，如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化可同时损伤肾小球和小管间质。很多研究表明，相比肾小球，肾小球滤过率与肾小管间质的损害程度似有更大的相关性。【发病机制)肾小管间质损伤的发病机制十分多样，但基本上包括先天性和适应性免疫损伤两部分。炎症或损伤可始于肾小管间质或继发于肾小球和肾血管病变，个体间不同的基因型对炎症过程有一定的影响。持续的炎症最终导致毁损性的纤维化进程。(一)遗传性疾病在过去的几年里，发现了少数几个引起间质性肾炎的遗传性疾病。其中值得关注的是,肾髓质囊性病相关纤毛病的多基因损伤、与DNA修复缺陷有关的巨核间质仔病、戊烯基转移酶突变、线粒体细胞病以及尿调节素突变等。同时，还发现了H1.A与肾
5、小管间质性肾炎的新关联，其中伴有葡萄膜炎的间质性肾炎H1.A为DQA1.-01：04和DRB1.*14,不伴有葡萄膜炎的间质性肾炎H1.A为DQA1*04：01,DQB1.*04：02和DRB1*O80(-)由肾小球病变引发的系列机制仔小球病变可通过多种途径引起小管间质损伤。例如：肾小球滤过膜的通透性受损，使某些有形物质进入小管液；小球内血流动力学改变，使球内压力增高或血流灌注不足造成球后血流量减少，引起小管缺血；肾小球失去免疫耐受，引起小管间质的损害；炎症介质从肾小球滤过进入原尿，或通过肾小球旁器渗入到间质。同时，白细胞也可通过系膜极和血管极进人间质。肾小球和相连小管的破坏使肾单位减少，剩余
6、存活肾单位的代谢相应增高，通过肾素血管紧张素系统导致小管间质损伤。1 .蛋白尿诱发的小管细胞激活和损伤由肾小球滤过的蛋白可趋化激活间质成纤维细胞、单核巨噬细胞和肥大细胞，产生炎症反应和间质纤维化。此外，肾小管重吸收蛋白过多将导致细胞溶酶体酶和补体释放增加，在肾小管原位形成C5b-9攻膜复合物，刺激肾小管上皮细胞分泌内皮素，引起间质缺氧。肾素血管紧张素系统抑制剂，可衰减小管细胞内白蛋白诱导的信号传递。2 .蛋白尿诱导的小管细胞凋亡近端小管的凋亡造成球管断裂和小管萎缩。间质纤维化程度与凋亡的细胞数量成正相关。其作用机制可能与以下四个方面有关：Fas-FADD-CaSPaSe8通路的激活；血管紧张素
7、II的2型受体（AT2的上调；过氧化物酶体增殖物激活受体Y匚PPAR-Y的激活；NF-Kb活性的上调和骨桥蛋白的表达。（三） 滤过的生长因子、细胞因子和脂质小管液中滤过的IGF-I、TGF-13、肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor,HGF等与肾小管表面的信号受体结合后，可增加细胞外基质（extrace1.1.u1.armatrix,ECM）蛋白的表达，导致间质纤维化。用脂肪酸饱和白蛋白刺激体外培养的小管细胞可诱导趋化活性，而在同样条件下的去脂白蛋白则几乎不产生趋化活性。油酸和亚油酸被认为是最能促纤维化、最具有肾小管毒性的脂肪酸。（四） 补体成分的激活富含蛋白的尿中尿氨
8、生成增多，使C3酰胺化，并通过旁路途径激活补体，形成攻膜复合物C5b-9o此外，肾小管上皮细胞还可自身合成多种补体，包括C3、C4、B因子、C5,局部合成的C3可诱导T细胞跨小管上皮细胞屏障迁移，并与T细胞表面的C3受体直接作用。这可能是淋巴细胞抑制剂，如吗替麦考酚酯潜在的的治疗靶点。（五）小管间质抗原和协同刺激信号来自肾脏细胞和小管基底膜的抗原慢性间质性肾炎、髓质囊性病和反流性肾病时，可见含有Tamm-Horsf糖蛋白（THP.和抗THP的抗原抗体复合物在肾间质的异常沉积。抗小管基底膜抗体介导的间质性肾炎的抗原，主要位于近端小管的基底膜上，与IV型胶原和层粘连蛋白的亲和力较高。2 .肾小管细
9、胞外源性和内源性抗原表达近端小管上皮细胞切断内源性和外源性蛋白，产生并传递新的具有免疫特性的肽段。同时，滤过的促炎细胞因子如干扰素interferon,1FN-7,I1.-1和TNF-a通过上调H型MHC分子和黏附分子增强肾小管对抗原的提呈能力。3 .致肾炎抗原的药物和微生物药物和/或药物-半抗原复合物作为肾炎抗原和抗体结合后，可以在间质原位沉积或者成为循环免疫复合物。针对微生物的抗体和间质的成分发生交叉反应，如针对链球菌的抗体可以和IV型胶原发生交叉反应。某些抗DNA抗体也可以和层粘连蛋白和硫酸肝素等细胞外基质成分发生反应。4 .共刺激分子的作用促炎细胞因子可诱导小管上皮细胞B7.1、B7.
10、2以及CD40,细胞间黏附分子（interce1.karadhesionmo1.ecu1.e,ICAM-1,血管细胞黏附分子（vascu1.arce1.1.adhesionmo1.ecu1.e,VCAM-1和可诱导共刺激分子配体（inducib1.ecostimu1.ator1.igand,ICOS1.的表达，从而参与T细胞的活化。此外，小管上皮细胞表达的PD-1.1.可抑制T细胞增殖和活化。（六）间质炎症细胞的浸润蛋白尿开始的7天之内，小管间质内以巨噬细胞的浸润为主，2周之后可见T辅助细胞和T杀伤细胞的浸润。第3周后，T辅助细胞的浸润开始减少，T杀伤细胞则至少持续7周。无论是慢性缺血、免疫反
11、应、氨基核昔酸肾病、环抱素肾毒性或者蛋白尿负荷过高引起的间质性肾炎，间质浸润的细胞组成是相似的。缺血或毒性物质损伤间质细胞，使之表达新的抗原，针对这种新抗原的免疫炎症反应可能是间质病变的共同途径。肾间质病变的组织学表现可以是细胞浸润丰富的肉芽肿，也可以是细胞浸润稀疏的微囊性病变。不同的表现形态反映了免疫介导的病变的不同阶段或者所针对的不同的靶抗原，体现了不同亚群T细胞的不同生物学活性。（七）间质纤维化和瘢痕形成肾小管间质纤维化的过程包括肾小管的丢失、肌纤维母细胞增多以及细胞外基质蛋白如胶原蛋白（包括I、ni、iv、V和Vn型）、纤维连接蛋白和层粘连蛋白等的积聚。来源于上皮间质转化（epithe
12、1.ia1.mesenchyma1.transition,EMT的成纤维细胞在肾小管间质纤维化中具有关键作用。1 .上皮间质转化新的肾脏成纤维细胞来自：移行到肾脏的骨髓的非增殖产物（35%）,原位成纤维细胞的增殖（50%）,以及内皮-上皮的间充质转分化（15%）。小管上皮细胞TGF-p和ERK1/2的表达以及Kind1.in-2的活化与炎症和纤维化密切相关,而HGF和BMP-7可对抗由成纤维细胞生长因子二fibrob1.astgrowthfactor,FGF-2口和TGF-血引起的上皮细胞转化。成熟的上皮细胞始终处于分化的动态中，但间质的慢性炎症则通过纤维化打破了上皮组织结构和功能的稳定。2 .慢性缺氧缺氧引起上皮细胞和成纤维细胞的增殖和基质增多。局部毛细血管血流减少，导致小管营养不良，引起小管萎缩和丢失。此时剩余的小管处于高代谢耗氧状态，进一步加重缺氧。
