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1、2022年Iviayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)综合征临床研究进展(全文)摘要Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)综合征是一种罕见的先天性女性生殖系统畸形，患者的染色体核型为正常女性核型(46,XX),卵巢功能及第二性征发育正常，但生殖系统发育异常，表现为先天性无子宫颈无阴道合并单侧或双侧始基子宫。近年来国内外对此罕少见疾病的关注增加，相关研究对MRKH综合征患者临床表现的评估更加全面精准，本文就MRKH综合征的临床表现研究新进展进行综述，内容包括MRKH综合征患者的始基子宫及有功能性内膜的发育不良子宫的相关研究、MRK
2、H综合征患者临床表型谱的研究进展、MRKH综合征患者心理评估的相关研究。Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)综合征是由于胚胎期苗勒管发育不全导致的一种先天性女性生殖系统畸形，人群中的发病率约为1/5000新生女婴1o在中国，MRKH综合征曾被称为先天性无子宫无阴道，为避免与阴道闭锁等其他女性生殖系统畸形混淆以及直白字眼给患者带来的心理压力，2018年发布的关于阴道斜隔综合征、MRKH综合征和阴道闭锁诊治的中国专家共识2及2022年发布的女性生殖器官畸形命名及定义修订的中国专家共识(2022版)3明确指出我国应与国际统一，采用MRKH综合征这一名称。随着近年来
3、国内外对此罕少见女性生殖系统畸形疾病认识的深入，针对其临床表现的研究也逐渐增多，本文就MRKH综合征的临床表现研究新进展综述如下。一、MRKH综合征患者的始基子宫及有功能性内膜的发育不良子宫的相关研究MRKH综合征患者的染色体核型为正常女性染色体核型（46,XX）,女性性激素水平、女性第二性征发育均正常，核心特征为女性生殖系统的解剖学畸形：（1）无子宫颈结构；（2）阴道完全缺失或上2/3缺失；（3）单侧或双侧始基子宫，少数患者可有功能不良的子宫内膜分化。因此，MRKH综合征患者多因青春期无月经来潮（原发性闭经）或成年后性交困难就诊,少数因原发性闭经合并周期性下腹痛就诊2,4-5中国患者的首次就
4、诊年龄约为23.24岁6,略晚于欧洲（17.5岁）1。妇科检查见外阴及阴道前庭发育正常，无阴道（或仅有12cm深的阴道浅凹盆腔空虚7。腹腔镜检查可见子宫体未正常发育，通常盆腔两侧有由腹膜样组织连接的发育不全的始基子宫（rudimentaryuterus1 .始基子宫的分布比例：北京协和医院包含201例中国MRKH综合征患者的盆腔MRI检查研究显示,95.0%的患者有双侧始基子宫，少数无始基子宫（3.5%）或只有单侧始基子宫（1.5%）8。包含236例中国患者的深圳市罗湖区人民医院队列的盆腔MRI检查研究也显示类似的结果，94.49%的患者有双侧始基子宫，5.51%患者仅有单侧始基子宫9。需注意
5、该比例仅由盆腔MRI检查得到但未经腹腔镜检查验证，而盆腔MRI检查在识别2cm以下的始基子宫时准确率有限，可能因此而造成始基子宫数量的低估10。德国Preibsch等10针对110例欧洲MRKH综合征患者行腹腔镜检查，75.5%(83/110)的患者有双侧始基子宫，14.5%(16/110)仅有单侧始基子宫，10.0%(11/110)无始基子宫。2 .始基子宫有无功能性内膜发育的精准评估：大多数MRKH综合征患者的始基子宫为实性肌性结节无子宫内膜分化。近年来的国内外研究发现，部分MRKH综合征患者的一侧或两侧始基子宫也可有子宫内膜的分化，有内膜分化时，称为有功能性内膜的发育不良子宫(uteri
6、nerudimentswithendometrium或functiona1.rudimentaryuterinehornTian等11报道，在511例中国MRKH综合征患者队列中，136例接受手术治疗其中79例行始基子宫切除术，病理检查显示其中34例患者的T则或双侧始基子宫有子宫内膜结构的分化。Preibsch等10报道，在110例MRKH综合征患者队列中，99例有始基子宫，其中15例有子宫内膜结构的分化。有子宫内膜分化时，40%50%的患者可能因经血无法排出而发生周期性下腹痛11,55%68%的患者合并有子宫内膜异位症11-12,部分患者可在阴道重建治疗后数年才表现出周期性下腹痛症状11,因
7、此，应在MRKH综合征患者确诊时即对始基子宫是否有内膜分化进行准确评估。MRKH综合征首选的影像学检查是盆腔超声检查，表现为子宫缺如或膀胱顶部后方探及实性小结节（即始基子宫）1314o但超声的分辨率有限,难以发现存在于软组织中形态较小的始基子宫和少量的子宫内膜结构15而盆腔MRI检查具有极佳的软组织对比度,可以清晰地分辨内生殖器结构及始基子宫内有无内膜的分化8,16。盆腔MR1.检查诊断MRKH综合征的准确率为78.2%（以腹腔镜探查结果作为金标准）,诊断子宫内膜分化的准确率为85.4%（以组织病理学结果作为金标准）10o因此册t于合并周期性下腹痛或不规则下腹痛症状的MRKH综合征患者,应常规
8、行盆腔MR1.检查。虽然腹腔镜检查对于大多数MRKH综合征患者的诊断并不必要，但有腹痛的MRKH综合征患者宜进行腹腔镜探查,并及时施行有功能性内膜的始基子宫切除术17183 .MRKH综合征患者功能性内膜的组织学特点：与正常女性的子宫内膜相比，MRKH综合征患者的功能性内膜以基底层为主,增殖能力更弱，对性激素的反应差19,当MRKH综合征患者的激素水平对应于正常子宫内膜的分泌期时，其内膜在组织学上仍为增殖期形态，在转录组水平也未调整为正常分泌期子宫内膜的表达图谱20体外培养研究显示，与正常女性的子宫内膜相比，MRKH综合征患者的功能性内膜的蜕膜反应显著受损21,这提示，临床上对有功能性内膜的发
9、育不良子宫行子宫阴道贯通术后妊娠概率低，目前也尚未见MRKH综合征患者行该手术后成功妊娠的文献报道。二、MRKH综合征患者临床表型谱的研究进展MRKH综合征分为两型，1型又称为经典型（typica1.）或单纯型（iso1.ated）,即只有生殖系统畸形；II型又称为非经典型（atypica1.）或复杂型（comp1.ex）,即合并生殖系统外其他系统的畸形，包括肾脏畸形（肾发育不良、肾缺如、肾异位等骨骼系统畸形（脊柱畸形、多指等心脏畸形（先天性房间隔缺损、先天性室间隔缺损等）、传导性耳聋、腹股沟疝、肛门闭锁等6。特别的，当MRKH综合征患者合并一侧肾脏发育缺失及颈胸段体节发育畸形时称为副中肾管肾
10、脏-颈胸段体节综合征（MURCS综合征）23。合并生殖系统外其他系统畸形的分布比例在不同研究报道的队列中略有不同，见表Ie2015年，北京协和医院牵头成立了中国女性生殖道畸形样本库，截止2020年共收集到中国11家教学医院的1055例MRKH综合征患者,是目前样本量最大的MRKH综合征队列，其中69.6%为I型、30.4%为型；骨骼系统畸形为最常见的合并畸形（22.0%）,其中特发性脊柱侧弯最常见（80.6%）;肾脏畸形为第二常见的合并畸形（9.7%）,其中单侧肾发育不良最常见（48.0%）6o欧洲队列中，型的比例约为41.6%,最常见的合并畸形为肾脏畸形。相比之下，中国MRKH综合征患者II
11、型比例更低（30.4%）,且最常见的伴发畸形为骨骼系统畸形。这样的差异一方面可能是由于欧洲对合并畸形的筛查更为仔细，更重要的是提示不同人种之间的致病机制很可能存在差异。因此，开展针对中国汉族MRKH综合征患者的发病率和病因学研究是非常必要的。三、MRKH综合征患者心理评估的相关研究除解剖学畸形外,近10年来人们越来越关注到生殖系统畸形给MRKH综合征患者带来的心理学影响29-32oMRKH综合征患者可因没有月经来潮、不能正常性交和生育而感到与他人不同，会对自己的女性身份产生质疑。青春期是女性的身份意识、自我认同快速发展成熟的敏感时期，而MRKH综合征多在青春期确诊，给患者带来巨大的心理负担33
12、,使患者的性自尊(sexua1.esteem)受损34。基于141例中国MRKH综合征患者的横断面研究表明，患者的焦虑指数和抑郁指数均高于同龄对照人群35-36o此外，多数患者对MRKH综合征的生理影响、性功能影响、生育影响的认识不足。临床医师在工作中对MRKH综合征患者的诊断告知，需在尊重患者隐私和接受能力的前提下，逐步提供尽可能全面的知识宣教和专业的心理评估。既往对于MRKH综合征患者的治疗多关注在解剖上重建阴道，但多项研究表明，单纯重建阴道可能不能很好地改善患者的心理情绪问题30,在MRKH综合征患者的诊疗过程中进行专业的心理评估和干预治疗是十分必要的37。心理科医师提供的团体治疗、认知
13、行为疗法等心理干预均可以有效缓解患者的心理压力30JO此外，病友互助支持组织也是MRKH综合征等罕少见病患者获得同伴支持的重要渠道，相同的疾病让她们能够彼此感同身受，放下戒备地交流生活中尤其是两性关系中遇到的问题。目前，国内外规模较大的MRKH综合征患者的病友互助支持组织包括：美国的nBeautifuIYouMRKHFOUndatiOn、深圳市罗湖区人民医院建立的石油俱乐部和北京协和医院建立的MRKH聚友会等，这些组织为MRKH综合征患者提供了安全可靠的互助交流平台。目前，美国妇产科医师协会（ACOG）指南38及中国专家共识2均指出，应当对所有确诊患者提供心理咨询，鼓励其加入同伴支持小组，并建议家长或监护人也进行心理咨询以更好地为患者提供家庭支持。综上，对于MRKH综合征患者的全面临床评估需注重与骨科、肾内科和放射科等科室的多学科协作；注重对患者的心理评估和支持，请心理科医师早期介入，帮助患者及家庭更好地接受和应对疾病。
