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1、2022年美国内分泌外科医师学会继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症外科治疗指南要点解读(全文)摘要肾源性甲状旁腺功能亢进症是慢性肾病病人常见的并发症。2022年9月美国内分泌外科医师学会和美国肾脏病学会发布了首部继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症外科治疗指南，基于循证医学证据对继发性和三发性甲状旁腺功能亢进症的病因、临床诊断、内科治疗、手术治疗比较及围手术期管理等提出了50项推荐意见，为继发性和三发性甲状旁腺功能亢症的标准外科治疗提供参考。相较于国内专家共识，该指南对三发性甲状旁腺功能亢进症的手术原则展开了更详细的指导建议。继发性甲状旁腺功能亢进症(secondaryhyperparathyroi
2、dism,SHPT)是由各种原因引起的高磷血症或低钙血症长期刺激甲状旁腺增生肥大，甲状旁腺过度代偿分泌过多的甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)所致临床症候群是慢性肾功能衰竭病人的常见并发症。在SHPT基础上，三发性甲状旁腺功能进症(tertiaryhyperparathyroidism,THPT)系由甲状旁腺细胞受到持久和强烈的刺激，部分增生组织由多克隆增生转变为单克隆增生或腺瘤伴功能亢进，不受高钙等反馈抑制，自主分泌过多的PTH,现通常特指肾移植后的甲状旁腺功能亢进。PTH水平升高由代偿性转为病理性，可引起高钙血症、肾性骨营养不良和心血管疾病等并发症。THPT的早期
3、可予药物治疗，晚期需要行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy,PTx)o因慢性肾病引起的复杂生理病理改变，SHPT和THPT需要多学科协作诊疗。2021年中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会制定了慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践中国专家共识(2021版)1-3o2022年9月，美国内分泌外科医师学会(AmericanAssociationofEndocrineSurgeons,AAES)和美国肾脏病学会(AmericanSocietyofNephro1.ogy,ASN)基于循证医学证据，制定了SHPT和THPT的外科管理临床指南(以下称为该指南)4,旨在指导安全
4、有效的手术治疗，本文对该指南进行解读，对比国内专家共识，以帮助外科医生更好地理解与应用该指南。1 SHPT和THPT的治疗SHPT有多种治疗选择，1980年首次报道了用骨化三醇抑制PTH和改善骨组织，成为SHPT治疗的主要方式。为降低高钙血症的风险，骨化三醇的类似物如帕立骨化醇、多克骨化醇和骨化醇被用于抑制甲状旁腺，同时减少肠道钙和磷的吸收。2004年，一种效应于甲状旁腺细胞上钙敏感受体(ca1.cium-sensingreceptor,CaSR)的拟钙剂西那卡塞可提高甲状旁腺细胞对胞外钙的敏感度、降低PTH水平被批准用于透析中的SHPT和慢性肾脏病(chronickidneydisease,
5、CKD)病人5o2017年，改善全球肾脏病预后组织(KidneyDisease:ImprovingG1.oba1.Outcomes,KDIGO)关于西那卡塞是否能列为CKDG5D期病人降PTH的一线治疗方案尚未达成共识，对需要降PTH治疗的CKDG5D期病人,应使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物，或拟钙剂与骨化三醇或维生素D类似物的组合进行初始治疗。该指南强调拟钙剂更常用于钙和（或）磷水平较高的病人，钙和（或）磷水平较低的病人更常使用骨化三醇或维生素D类似物6。PTx有可能降低SHPT病人的心血管和全因死亡率,对内科治疗失败、由HPT引起的并发症或倾向于手术治疗的病人应行PTx。国内SHPT
6、专家共识也建议对钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物等药物抵抗,内科治疗无效的高钙血症或高磷血症为SHPT病人的手术指征。HPT在肾移植受者中很常见，在CKD晚期和透析期间几乎普遍存在SHPT和甲状旁腺肿大，而THPT的并发症包括高钙血症、低磷血症、PTH和FGF-23的持续升高以及骨折风险增加。活性维生素D类似物的使用受到高钙血症的限制，拟钙剂将有助于控制高钙血症，但不会治愈HPT且不会改善矿物质和骨代谢紊乱。PTx可促进高钙血症和低磷血症正常化，并可能对骨矿物质密度产生有益影响，已被证明在治愈THPT方面更有效7,在长期透析或肾移植后的病人中应考虑行PTxo国内专家共识未阐述THPT相关的
7、手术时机及手术指征。该指南首次推荐THPT病人在没有明显高钙血症的情况下，可在肾移植后12个月内行PTxoTHPT的病人表现为肾移植后6个月PTH持续升高，在PTH水平升高的情况下钙水平升高，也可能出现血钙正常8o肾移植后，慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）的生化变化通常持续存在。其中，维生素D降低的发生率高达81%,可能由营养缺乏、吸收不良和日晒减少等引起。肾功能的改善引起CYP27B1活性的增加，从而导致骨化二醇向骨化三醇的转化增加，使移植后36个月内PTH浓度逐渐降低，但肾移植术后12个月的病人仍有20%86%发生THPT90由于停止使用活性维生素D类似物和（或）含钙磷酸盐结合剂
8、的治疗，血清钙浓度通常在移植后早期下降,下降后不久钙浓度逐渐增加。移植后的第13个月，大量病人将出现短暂的高钙血症，部分在68个月内消退，部分病人可能会持续多年，主要由于在功能性同种异体移植物中PTH的影响下肾小管对钙的重吸收增强、钙从骨骼中流出增多，同时骨化三醇影响钙从肠道的吸收，导致高钙血症。低磷血症在移植后的前6个月较常见，可能是由于升高的FGF-23和PTH与低骨化三醇引起100综合来看，CKD-MBD生化值波动，通常可改善肾移植后912个月的钙磷水平，在没有明显高钙血症的情况下，THPT病人可在肾移植后9-12个月行PTxo2 HPT的影像学检查12%67%的HPT病人可能伴有甲状腺
9、癌，0.3%5.0%的甲状腺疾病病人被诊断为HPT11o该指南指出颈部超声可用于评估伴随的甲状腺疾病，并允许医生和病人选择最佳手术方案。肾源性甲状旁腺手术都需要行甲状旁腺双侧探查，PTx术后再次手术治疗甲状腺疾病增加了手术并发症的发生风险。在PTx前行影像学检查和同时行甲状腺切除术可避免再次手术风险，但也有研究表明术前未行甲状腺超声检查对病人预后无影响。在HPT的情况下，术前影像学可用于定位甲状旁腺腺瘤，以指导探查部位和识别异位甲状旁腺。在SHPT和THPT的情况下，颈部超声定位异位甲状旁腺作用有限，可用于排除伴随的甲状腺疾病，Sestamibi扫描有助于定位SHPT,以识别异位纵隔甲状旁腺1
10、2,该指南也认为术前影像学检查仅限于甲状旁腺在预期解剖位置的定位，也可能有助于定位异位甲状旁腺。3 HPT病人的围手术期管理该指南推荐的HPT病人的术前评估与管理，包括透析管理、心肺风险评估、高血压控制、贫血和出血管理和术前用药等，建议由多学科综合治疗协作组(MDT)为病人制定个体化的治疗方案。HPT的围手术期透析管理中，非透析依赖的CKD病人接受PTx后，应在术前至少1个月进行基线肾小球滤过率评估，以确定围手术期急性肾损伤的风险。所有接受手术的透析病人在不进行透析的最长间隔内全因病死率增加，透析间期延长会增加心源性猝死和心律失常的风险。10%的维持性透析病人即使进行了充分的透析，也可能出现高
11、钾血症，钾紊乱可导致心律失常和严重的心脏不良事件13,故应在手术前24h内进行透析同时评估电解质。国内专家共识也指出，血液透析病人术前24h内应透析并严格控制液体量及低钾饮食。CKDs晚期肾脏病(end-stagekidneydisease,ESKD)和肾移植是不良心血管事件的独立危险因素。主要不良心脏事件的临床风险包括不稳定的冠状动脉综合征、失代偿性心力衰竭、严重的心律失常和严重的瓣膜性心脏病。若不存在这些风险，应使用代谢当量标准根据心功能进行风险分层14O由于CKD被认为是中度心脏风险人群中冠状动脉疾病的危险因素，因此，建议对所有CKDsESKD病人和心功能下降的肾移植病人均应行术前心电图
12、和超声心动图检查。任何有其他心脏危险因素的病人都应行心血管内科术前评估，包括识别主要不良心脏事件的临床危险因素和心功能评估。对于维持性透析病人，还应考虑进行无创压力测试。该指南认为可将血压维持在180/110mmHg(1mmHg=0.133kPa)的水平，而国内专家共识建议术前将血压控制在180/90mmHgo高血压与围手术期不良结局的风险增加有关，包括急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI心血管结局和终末器官损伤，并且由于AKI、CKD进展和残余肾功能丧失的风险，在CKD和移植后人群中尤为重要功能。严重不受控制的高血压(180/110mmHg)与心血管和肾脏不良结局风险增加有
13、关，血压控制的理想目标是140/90mmHg,但突然降低血压可能会由于肾脏和大脑自动调节受损带来风险150HPT病人的围手术期高血压管理包括持续长期抗高血压治疗直至术前，若控制良好，应继续现有的抗高血压方案。指南强调目前没有足够证据明确建议继续或停用肾素-血管紧张素醛固酮系统阻滞剂若继续使用这些药物，需要考虑麻醉剂暴露导致的血流动力学不稳定。对比国内专家共识，该指南在术前贫血和出血管理及术前用药方面提出了新的推荐意见。铁和相对促红细胞生成素缺乏，以及尿毒症引起的血小板功能障碍，可引起终末期肾病或血液透析病人围手术期出血的风险增加。为防止术后贫血等并发症，指南建议术前应将血红蛋白优化至100-1
14、10g/1.,可根据需要使用促红细胞生成素和静脉铁剂。需要注意的是充分透析可改善血小板功能异常并降低出血风险，但没有充足证据表明增加术前透析次数是否会减少出血事件或影响手术结果，并且应考虑输血风险和致敏对符合肾移植条件病人的影响16o有出血过多史或术中发现出血过多的病人可单次给予004gkg的去氨加压素治疗血小板功能障碍引起的出血，并根据具体药物的消除情况使用抗凝剂。HPT病人行PTx后术前口服钙和骨化三醇治疗可以预防或减轻术后骨饥饿综合征的发展,骨化三醇经常用于ESKD病人以减轻HPT程度。如果病人尚未使用骨化三醇，则术前至少2d开始使用骨化三醇以避免严重的低钙血症，以缩短术后住院时间、减少
15、静脉补钙。有来自单机构研究的一些证据支持在手术前几天的血液透析期间术前给予双瞬酸盐以预防有症状的术后低钙血症。因肾脏钙排除障碍，患有SHPT或THPT的CKD和ESKD病人补钙量不应1200mg,过量的钙负荷会导致异位钙化，沉积至大导管动脉、冠状动脉、肌腱和韧带以及其他软组织中，异位钙化与增加患心血管事件、肌肉骨骼损伤和病死率相关17o对既往有胃肠吻合手术史的病人行PTx后发生严重术后低钙血症的风险更高。胃肠吻合手术切除了大部分胃、十二指肠和近端空肠，无法吸收营养物质，进而限制了吸收钙和维生素D的能力。一个正常大小的甲状旁腺残余物(40-60mg)可能不足以维持PTx术后的血钙水平，因此，此类
16、病人术中至少保留1枚完整大小的甲状旁腺18,以降低术后难治性低钙血症的发生率。同时拟钙剂有助于减轻PTH升高的负面影响，不会对移植前ESKD伴SHPT或THPT病人的手术治愈率产生不利影响，可以考虑使用。该指南推荐围手术期或术中可使用适宜剂量的类固醇。在不常规服用糖皮质激素的病人中,Meta分析和随机对照试验中已证实使用静脉注射地塞米松可使甲状腺手术病人术后恶心、呕吐以及术后疼痛减轻，此时使用较高剂量的地塞米松(8-10mg)及在麻醉诱导前给予地塞米松可增强疗效，围手术期或术中使用可以降低声音功能障碍的发生率和缩短喉返神经的恢复时间19oPTx术后病人的疼痛管理，指南推荐的一线疼痛管理方案是使用非阿片类药物和非药物疗法结合病人教育，若需要使用阿片类药物用于术后疼痛管理，应用最低有效剂量。对CKD、ESKD或肾移植后的病人，应谨慎使用口服和非肠道非苗体类抗炎药(nonsteroida1.antii
