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1、2023儿童激素敏感型肾病综合征治疗进展(全文)摘要原发性肾病综合征是儿童常见肾脏疾病，80%90%的患儿对糖皮质激素治疗敏感，为激素敏感型肾病综合征。绝大多数患儿初次缓解后会复发，50%70%表现为频复发或激素依赖。在预防复发的同时尽可能减少药物不良反应是主要治疗目标。现就激素敏感型肾病综合征治疗进展进行综述,为临床制定个体化方案提供参考。关键词肾病综合征；激素敏感；治疗原发性肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)是儿童常见肾脏疾病，80%90%的患儿对糖皮质激素(以下简称激素)治疗敏感,为激素敏感型NS(steroidsensitivenephroticsyndrome,S
2、SNS绝大多数患儿初次缓解后会复发，50%70%为频复发型NS(frequentre1.apsenephroticsyndrome,FRNS)或激素依赖型NS(steroiddependentnephroticsyndrome,SDNS)1-30制定适合的激素及激素替代治疗方案以尽可能维持缓解且减少药物不良反应是临床医师努力的目标。2020年Cochrane系统评价对儿童SSNS治疗的随机对照试验(randomizedcontro1.1.edtria1.,RCT)或半RCT进行了分析，纳入了48项研究共3941例患儿分析不同激素方案疗效，纳入43项研究共2428例患儿分析激素以外的免疫抑制剂疗
3、效4-51.现对SSNS治疗进展尤其是RCT.2020年Cochrane系统评价和Meta分析结果加以综述，为临床医师制定个体化方案提供参考。1.NS初治1.1 激素种类泼尼松（PDN）与泼尼松龙为首选类型，两者被认为等效，均在服药后0.53.0h血药浓度达峰值，药物吸收不受NS状态和食物影响6-7o与泼尼松龙比较，口服甲泼尼龙不能降低复发率4oCochrane系统评价Meta分析显示，PDN衍生物去氟可特与PDN比较诱导NS缓解率差异无统计学意义相对危险度（RR）=1.08,95%CI:0.94-1.24;2项研究，67例;12=0,可显著降低9-12个月后复发率（RR=0.46,95%CI
4、:0.27-0.78;2项研究，63例;12=0）,不良反应较PDN小，有待验证4,6O1.2 激素疗程关于NS初治疗程一直存在争议，存在8周、12周、6个月、912个月等方案（表1）1,2,6,81312019年1项多中心双盲RCT在237例初治患儿证实16周较8周疗程对维持NS缓解无额外益处1202020年Cochrane系统评价Meta分析显示，3个月疗程与2个月疗程比较频复发率（RR=0.99,95%CI:0.82-1.19;4项研究，585例；12=012-24个月复发率差异无统计学意义（RR=0.91,95%CI:0.78-1.06;5项研究,637例;12=47%）（高确定性证据
5、。57个月疗程与3个月疗程比较，1224个月频复发率差异无统计学意义（RR=0.99,95%CI:0.74-1.33;3项研究,376例;12=35%）（高确定性证据）；尚不确定12个月与5个月疗程比较是否有助于降低复发率，指出高质量RCT研究充分证实延长疗程至23个月对预防复发无额外益处,建议初治疗程23个月4o2021年1项Meta分析纳入2项研究171例患儿比较了8周和12周疗程疗效，结果显示8周组停用激素后NS持续缓解时间(29d)显著短于12周组(63d),1年后复发率(2.3次/年)显著高于12周组(1.4次/年)140然而，研究提示年幼儿发生FRNS和SDNS风险高12,14oW
6、ebb等12RCT研究显示,在16周疗程组中，5岁者较6岁者初次缓解后维持缓解时间有延长趋势。Meta分析显示4岁者初次缓解后维持缓解时间显著短于4岁者，FRNS发生时间显著早于4岁者14o上述研究提示延长初治激素疗程可能有助于年幼儿预防NS复发，有待证实6,12,14IO2项研究正分别在6岁及4岁NS患儿中比较3个月和6个月激素疗程的疗效601.3 激素减量方案在NS缓解后存在2种减量方式，一种为减量至1.5mg/kg或40.0mgm2隔日，46周后直接停药，另一种分步逐渐减量至停用(表1),缺乏评估2种方式的RCT研究。2、复发或预防复发时激素应用2.1 剂量传统方法为重新开始足量激素2m
7、g(kgd或60mgAm2d)治疗。新近小样本RCT探讨了低剂量激素疗双C。Chrane系统评价纳入2项研究79例分析显示，1mg(kgd)与2mg(kgd)方案比较诱导NS缓解所需时间差异无统计学意义不良反应发生率低于2mg(kgd)组4,15o2021年1项60例的RCT分析显示,在复发时1mg(kgd)与2mg(kgd)比较诱导缓解所需时间差异无统计学意义，但低剂量组维持缓解的中位时间（86d）似乎短于足量激素组（150d）1.随访12个月2组复发率差异无统计学意义，但低剂量组似乎有高复发率趋势，2组累计激素用量差异无统计学意义160低剂量激素疗效有待验证4JO2.2 服用方法Cocha
8、rane系统评价分析了PDN每日单次服用和分次服用的疗效，显示2种方式诱导缓解所需时间差异无统计学意义均数差（MD）0.04d,95%CI:-0.98-1.06;2项研究，138例;12=0,每日单次服用不良反应如高血压发生率低于分次服用（RR=0.41,95%CI:0.18-0.91;2项研究，138例;12=0）402.3 减量方案存在逐渐减停和减量至1.5mg/kg或40.0mgm2隔日,46周后直接停药2种方式。1项RCT将78例SSNS患儿在复发时经激素60mg（m2d）诱导缓解5d后分为短疗程40mg（m2次）隔日口服18次和长疗程组减至40mgm2,之后每12d分别减量25.0%
9、.25.0%、12.5%、12.5%.12.5%、12.5%至停药,2组激素累计量相同，6个月2组复发率和激素不良反应发生率差异无统计学意义，提出在NS复发缓解后不必采用逐渐减量方式，有待证实1702.4 小剂量激素拖尾疗法预防复发1项RCT在61例FRNS比较了激素0.20.3mg（kgd）与0.50.7mg/kg隔日治疗12个月的疗效，结果显示每日方案组6个月（73.3%比48.4%师12个月（60.0%比31.6%）持续缓解率高于隔日方案组，平均每日激素用量显著低于隔日方案组，2组身高和体质量比较差异无统计学意义。该研究未对肾上腺皮质功能抑制及其他不良反应进行评估,有待探讨4,18o3、
10、FRNS和SDNS激素替代药物的选择3.1 左旋咪嘤CoChrane系统评价分析显示，左旋咪嘤与PDN或安慰剂比较可降低治疗期间（RR=0.52,95%CI:0.33-0.82;8项研究，474例;12=89%）及612个月复发次数（RR=0.65z95%CI:0.48-0.88;8项研究，462例；12=87%）（低确定性证据）5o左旋咪嘤与环磷酰胺（CYP）比较69个月（RR=1.17r95%CI:0.76-1.81;2项研究，97例；I2=43%12个月（1项研究，40例）和24个月（1项研究，40例）复发率差异无统计学意义50左旋咪嘤2.02.5mg/kg隔日服用与霉酚酸酯（MMF）7
11、501000mg（m2d）比较12个月复发率差异无统计学意义（1项研究，149例）（低确定性证据），该研究中所用MMF剂量相对较小，可能影响疗效5,190由于证据等级较低，不排除药物疗效存在差异。左旋咪理似乎更适合FRNS而非SDNS10常用2.02.5mg/kg隔日服用1年，最佳疗程尚未确定1,200该药总体不良反应轻微，主要包括白细胞减少和胃肠道症状等20-210需要注意，该药可诱发抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎，主要表现为皮疹和/或关节炎，停药后多可恢复210KriSChoCk等22回顾性分析了71例SSNS,18.2%ANCA阳性,2例发生ANCA相关性小血管炎，1例经
12、激素、甲氨蝶岭和叶酸治疗6个月后恢复，另1例停药数周后恢复，建议服药期间每3个月监测1次ANCAe3.2 MMFCOChrane系统评价分析显示，MMF与环抱素（CSA）治疗比较12个月内复发率（RR=1.90,95%CI:0.66-5.46;2项研究,82例；12=30%）及每年复发率（3项研究，142例）差异无统计学意义（低确定性证据）50MMF疗效与剂量有关，有学者建议MMF治疗起始量为1200mg（m2d）1.01项比较MMF和他克莫司疗效的RCT研究正在进行11.MMF总体不良反应低于CsA,主要不良反应为胃肠道反应，发生率为3%-1.1.%1.03.3 钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）
13、Cochrane系统评价分析显示，在NS初次起病时用CsA联合12周PDN治疗可能降低6个月复发风险（RR=033,95%CI:0.33-0.83,1项研究,104例），但未降低12个月复发风险（RR=C）.72,95%。：0.46-1.13,1项研究,104例）（低确定性证据）5o与烷化剂比较，CsA治疗期间NS复发风险差异无统计学意义，但停药1224个月后复发风险显著增高（2项研究，95例，低确定性证据）50一项对340例FRNS/SDNS患儿的回顾性研究显示在用药期间他克莫司组无复发率显著高于MMF组（61.7%比38.5%）,但停药后他克莫司组复发率显著高于MMF组23oCNIs适合用
14、于严重SDNS患儿1.o关于CsA剂量与疗效关系研究结果不统一。Cochrane系统评价显示，经6个月CsA（谷浓度80-100g1.）治疗后，以维持谷浓度6080g1.平均5.4mg（kgd）与以2.5mg（kgd）治疗18个月比较，12个月（RR=0.33,95%CI:0.16-0.70,1项研究，44例）和24个月（RR=0.65z95%CI:0.45-0.94,1项研究，44例）复发率较低（低确定性证据）5o另一项研究（85例）根据服药后2h峰浓度（C2）调整治疗,未显示高剂量方案（600700g1.6个月,450550g1.18个月）与低剂量方案（450550g1.6个月，30040
15、0g1.18个月）2年复发率有差异（低确定性证据）5oCN1.S肾毒性随用药时间延长风险增加，多毛和牙龈增生发生率分别为60%和9%1,50他克莫司不易引起面容改变和高血压，对青少年女性和高血压者更适合11.3.4 CYPCOChrane系统评价分析显示，与PDN或安慰剂匕俄，CYP可显著降低612个月复发率RR=0.47r95%CI:0.33-0.66;4项研究，161例;12=0（中确定性证据）和1324个月复发率（2项研究，27例，低确定性证据）50从疗效和性腺毒性上考虑，CYP更适合612岁FRNS/SDNS患儿10最大累计量为150170mg/kg,通常仅用1个疗程11在SSNS患儿中常见不良反应是白细胞减少1o性腺毒性多见于青春期男孩，静脉应用感染风险低于口服用药1,5O3.5 利妥昔单抗（RTX）RTX多被作为二/三线激素替代药物24o2020年Cochrane系统评价分析显示,RTX单独应用或与PDN和CNIs联用与安慰剂、PDN或PDN联合CNIs比较可降低3个月（RR=0.32,95%CIO1.40.703项研究,132例2=26%个月（RR=O.23,95%。：0.12-0.43;5项研究，269例;12=31%）和12个月（RR=0.63,95%CI:0.420.
