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1、2022年欧洲肝病学会临床实践指南之血色病（全文）欧洲肝病学会新近发布2022版血色病临床实践指南这是对2010年HFE血色病实践指南时隔12年的首次更新。新指南共提出了43条推荐意见和11条说明，其中诊断部分针对11个问题提出了32条推荐意见和5条说明，处置部分针对5个问题提出了11条推荐意见和6条说明。1概述血色病是一种铁代谢紊乱性疾病，其特征是肠道铁吸收及巨噬细胞铁释放增多，导致循环铁池中铁增多，表现为转铁蛋白饱和度（TSAT）升高（表1）。这可导致体内出现进行性铁蓄积，尤其是在肝脏出现铁沉积。若不治疗，可引起肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。糖尿病、骨质疏松及关节炎也是血色病的常见
2、表现。在严重或很早发病的血色病患者中，该疾病与低促性腺激素性腺功能减退症、甲状腺功能减退症和心力衰竭相关。血色病的典型症状和体征包括虚弱、疲劳和皮肤呈灰褐色。男性明显比女性更易发病。随着年龄增加，疾病发生率增加。表1关键背景信息Table1Keybackgroundinormation血色病定义*色痫是一种基因突变所致的疾病,其特征是在没病贫血和/或网织红细跑增多的情况下.出现NAT增小和肝脏铁过载在疾病早期,肝脏铁沉枳主要JK及汇管区周周肝细制.而非Kurfbr细胞脾脏通常没有铁沉租发病机制血色病是由于调。铁调水（hr讪U）生成或功能的基因出现突变,导致铁网素合成减少或功能障碍,使得肠道帙吸
3、收增多、巨噬细胞畀放铁增多,引起循环铁池扩大,表现为NAT增加,使得体内尤族是肝IW出现进行性铁常枳致病基因在欧洲起源的个体中JEp.CyC82T,r纯合突变是H前最常见的导致面色痫的茶因突变在非欧洲起源的个体中.或在欧洲起源的非HFE.Cy,282Tyr纯合突变的个体中,如色病是由股E或作HFE血色病基因中更为罕见的基因突变所致特别提解（I）IZVr在进展期肝硬化、低转铁蛋白.急性肝衰竭、急性肝损伤等状态下也会升高,可能会。曲色病的倾向性相混沿（2）尽管铁调索与血色病的发病机制密切相关,但其并不是诊断血色病的必检项目,因为TSAT的持续性升高是铁渊索功能不全的足够特异的标志物血色病是常染色体
4、隐性遗传病,在欧洲起源的患者中，80%存在HFEp.Cys282Tyr纯合突变。这种基因在欧洲各地区的流行率差异很大,从爰尔兰的1：83到南欧的1:2500不等。罕见情况下，血色病可由铁调素(HAMP)、转铁蛋白受体2(TFR2)或铁调素调节蛋白(HJV)编码基因的隐性突变所致,或由运铁素(SLC40Al)编码基因的功能获得性显性突变所致；但需注意，识别可导致特定疾病的基因突变，既非诊断成年期发病的血色病的必需条件，也非基于表型标准的血色病诊断的充分条件。HFEp.Cys282Tyr纯合突变的个体具有发展为血色病的风险，但真正的疾病外显率取决于年龄和性别。一项前瞻性研究对203例带有p.Cys
5、282Tyr纯合突变、年龄在40-69岁的人群随访中位时间12年，男性和女性铁沉积相关疾病的外显率分别为28%和1.2%;该研究还显示，81.8%男性和55.4%女性在基线时已出现血清铁增高，提示生化外显率更高。TSAT和铁蛋白水平升高，且基因分型显示HFEp.C282y纯合突变，可更加确定血色病的诊断。没有p.C282y纯合突变但TSAT升高的患者，推荐通过MRI进行无创性肝脏铁含量定量检测，因为血色病的典型表现之一是肝内铁浓度升高。由于血色病患者的脾脏铁降低或正常，因此通过MRl对脾脏铁进行定量分析可为诊断血色病进一步提供附加证据。鉴别诊断包括酒精或代谢相关的脂肪性肝病和铁负荷相关的贫血如
6、地中海贫血、造血功能障碍以及运铁素病(由SLC40A1基因杂合突变导致功能缺失所致)。其他鉴别诊断包括罕见的铁储存障碍性疾病,如血浆铜蓝蛋白缺乏症或转铁蛋白缺乏症。血色病的处置策略取决于累及的器官及肝病所处的阶段。在血色病早期，放血疗法可改善大部分患者的疲劳，延缓或阻止肝纤维化的进展，使患者生存期接近正常。在血色病进展期，放血疗法可能逆转纤维化甚至早期肝硬化。但是，如果铁蛋白升高或铁过载乃是与代谢障碍相关性肝脏疾病关联，而非血色病所致，则放血疗法无效，因而不推荐在这类情况下使用。故而，正确的诊断、充分的治疗和适当的随访，对于血色病并发症的预防是十分重要的。2证据水平.推荐意见强度和达成共识的强
7、度本指南对证据水平（表2）和推荐意见强度（表3）的划分采用牛津循证医学中心（OCEBM）标准。推荐意见草案由16名专家组成的国际小组进行评估，其中包括1名患者代表。达成共识的强度分为4级：强共识、一般共识、多数同意和非共识，意见一致率分别为95%75%95%、50%75%和50%。表2修改自t）,不应当（*hould，mW）.不推荐（卜nHnomMxl）证据,研究的一致性，风险-效益比.弱或开放可以（can）,可能（muy）,建议（issuggested）;可能不（maynot）,不建议患者偏好,伦理义务可行性（isnlMgg*sl45%、血清铁蛋白200gL,男性TSAT50%、血清铁蛋白3
8、00gL,或其他原因不明的TSAT持续升高），伴或不伴血色病相关临床症状或体征的欧洲血统的人，应当进行HFEp.C282Y基因型检测（证据水平2、推荐、强共识）。推荐意见8对具有p.C282Y纯合突变的血色病患者的一级成人亲属（218岁），应进行HFEp.C282Y突变检测（证据水平4、强推荐、强共识）。血色病最常见的疾病相关基因是HFE中的p.C282Y纯合突变，在临床显性血色病患者中，80%存在这种基因突变。p.C282Y风险等位基因的流行率在欧洲各地不同。尽管报告的外显率因不同研究和纳入的人群不同而有差异，但男性的外显率普遍较高，随年龄增长而增加。基于人群的研究发现具有PC282Y纯合突
9、变的患者最终导致器官损害的只占50%o这说明通过基因筛选发现血色病存在较多局限性。在临床实践中，基因型检测应主要在经血清铁参数评估具有铁超载生化学证据的个体中进行。提示铁超载的铁蛋白水平升高或TSAT增加尚无公认阈值，但一项筛查研究将铁负荷增高定义为女性TSAT45%、血清铁蛋白200gLz男性TSAT50%,铁蛋白300gLo一项针对不同种族体检人群的大型横断面研究显示，HFEp.C282Y人群中84%的男性和73%的女性TSAT升高。p.C282Y纯合突变时，88%男性的铁蛋白300gL,57%女性的铁蛋白200gLoHFE血色病的外显率不仅取决于性别，也与年龄有关，年龄越大外显率越局由于血色病患者家庭成员的外显率高于一般人群，因此在进行家族筛查时，应当对通过基因确诊的血色病患者的一级亲属进行基因检测。在临床实践中，对血色病的诊断应结合基因检测和生化表现，因为单纯的p.C282Y纯合突变对诊断血色病既非必要，也不充分。3.4 HFE患者是否也应该检测p.H63D变异？推荐意见9:在某些特殊临床状况下可检测p.H63D基因突变。与p.C282Y和其他获得性危险因素同时存在时，p.H63D与发生轻度铁超载的较高风险相关（证据水平5、弱推荐、非共识）。说明1：一般不建议检测
