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1、2023慢性胰腺炎并发症研究进展摘要慢性胰腺炎(CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病。由于疾病进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，CP患者在病程中可能同时或先后出现多种疾病。CP病程中出现的这些疾病尚无统一的中文术语进行描述，曾被称为“自然病程“合并症”病程中的关键事件”等，建议采用“并发症”这一术语更为准确。CP并发症可累及全身或胰腺局部,本文从流行病学、发病机制、诊疗等方面对CP主要的全身和局部并发症进行综述。慢性胰腺炎(ChroniCpancreatitis,CP)是由多因素导致的胰腺组织不可逆纤维化的慢性炎症性疾病，最常见的临床症状为上腹部疼痛，特征性影像学表现
2、包括胰腺实质萎缩和钙化、胰管结石、胰管扩张等口。由于CP自然进展和(或)进行内镜、手术等诊疗操作，患者在病程中会出现某些与CP具有因果关系的疾病，如胰腺外分泌功能不全(PanCreatiCexocrineinsufficiency,PEI)、糖尿病、胰腺假性囊肿(PanCreatiCpseudocyst,PPC)良性胆道狭窄(benignbiliarystricture,BBS)等2。CP病程中出现的这些疾病目前尚无统一的中文术语进行描述早期曾被称为“自然病程”，但随着治疗手段不断精进，学者发现干预后CP的病程随之改变，并且内镜介入、手术等治疗也会导致PPC、BBS、胰瘦等疾病的发生，故”自然
3、病程”这一术语并不恰当。部分学者采用“合并症“和“病程中的关键事件”等术语，但前者无法点明CP与疾病的因果联系；后者表意不清，”关键事件”既可指出现的症状和疾病，也可指病理和生理上发生的变化。“并发症”也是众多术语之一,其指代准确,并且点明了疾病与CP之间的因果关系。因此建议使用“并发症”这一术语来描述CP病程中出现的与CP具有因果关系的疾病。CP并发症有多种分类方法，既往有学者将其分为3种主要类型：炎症相关并发症，包括PPC、门静脉或脾静脉血栓形成(SPIeniCveinthrombosis,SVT)x胸腔积液、腹水、胰屡;纤维化相关并发症，包括十二指肠梗阻(duodenalobstruct
4、ion,DO)、BBS、胰管病变;胰腺内分泌功能不全、PEI3o但该分类存在明显缺陷，目前炎症与纤维化相关并发症仍难以区分，而且各并发症并非由单一机制所致，胰腺慢性纤维化和炎症反应可能导致同一并发症发生。根据并发症累及的范围可将其分为全身和局部并发症，全身并发症主要包括糖尿病、PEL代谢性骨病、继发性肌少症，局部并发症主要包括PPUBBS、SVT.左侧门静脉高压(Sinistralportalhypertension,SPH)、消化道出血、胰腺癌、胰屡、DOo既往某些学者认为胰管病变(结石、狭窄、扩张等)也是CP的并发症，但近年来大部分综述和指南中不再提及，胰管阻塞、结构不规则等征象是CP的病
5、理生理表现，在临床研究中不应归类于并发症。本文从流行病学、发病机制、临床表现和诊疗等方面对CP主要的并发症进行综述。一、全身并发症1 .胰腺内分泌功能不全：随着胰腺纤维化的进展，胰岛细胞受损、促炎细胞因子增多，胰岛素、胰高血糖素、胰多肽等激素分泌紊乱，患者逐渐出现糖代谢异常。约38%的CP患者确诊糖尿病，并且其患病率随CP病程的延长而升高3。胰腺外分泌疾病相关糖尿病曾被称为“胰腺糖尿病”胰源性糖尿病”n3c型糖尿病(type3cdiabetesmellitus,T3cDM)等其中术语T3cDM被广泛使用，但从未在美国糖尿病学会(AmeriCanDiabetesAssociation,ADA)的
6、指南中提及。2017年PetroV提出”胰腺外分泌型糖尿病”，其中包含了胰腺炎后糖尿病，该术语被写入2022年ADA的指南，并且分为急性胰腺炎后糖尿病和慢性胰腺炎后糖尿病(post-chronicpancreatitisdiabetesmellituszPPDM-C)2种类型。PPDM-C可表现为“脆性糖尿病”，即血糖快速波动，高血糖后紧接着出现低血糖，这可能是因为胰岛谣胞受损，使用降糖药后胰高血糖素反馈分泌不足。目前,PPDM-C相关的临床研究较少,并且大部分为回顾性研究。Lin等发现与无CP的糖尿病患者相比，PPDM-C患者有更高的酮症酸中毒、高渗状态、低血糖发生率，以及死亡风险。不同类型
7、糖尿病的血糖诊断标准是统一的，但若CP患者因手术或急性胰腺炎(acutepancretitis,AP)发作住院，应排除应激性高血糖，在出院90d后再检测血糖和糖化血红蛋白4。此外，在CP确诊前出现的糖尿病易被误诊为2型糖尿病。目前尚无准确、可靠的PPDM-C的诊断标准，ADA指南提出以下诊断标准：存在PEI;胰腺病理的影像学改变；1型糖尿病相关自身免疫标志物阴性5。但有学者认为PEI是PPDM-C的危险因素，其是否可作为诊断标准仍待研究4。Qi等7发现与2型糖尿病患者相比，PPDM-C患者的C肽、胰岛素、胃饥饿素、酪酪肽水平更低，监测多种胰腺和肠道激素水平或许有助于两者的鉴别。PPDM-C的治
8、疗方法主要包括改善生活方式和二甲双服、胰岛素等药物治疗，应根据个体情况制订相应方案。PPDM-C患者往往较早使用胰岛素,诊断后1年和5年胰岛素使用率分别为28.9%和45.8%,显著高于2型糖尿病患者（1.4%和4.1%）8。研究表明，男性、饮酒、PEL胆胰管狭窄、胰管结石、胰腺切除史、肥胖、糖尿病家族史等因素会增加PPDM-C的发生风险；CP患者应定期筛查糖尿病，对于有多种危险因素的患者建议筛查间隔时间1年；此外，建议早期识别并管理危险因素，如戒酒、补充胰酶、内镜治疗解除胆胰管狭窄、尽量避免远端胰腺切除术等9,10。2 .PEI:PEI指胰腺无法分泌足量的酶和碳酸氢盐至肠道，从而无法完成食物
9、的正常消化。70%的CP患者会出现PEIz其发生与吸烟、胆胰管支架植入、胰腺切除术有关，但饮酒是否为危险因素尚不确定2,11,12。早期或轻度PEl可无任何表现，随着疾病进展可表现为消化不良（腹胀、脂肪泻、体重下降等）和不同程度的营养物质（脂溶性维生素、微量元素、蛋白质等）缺乏。长期、严重的PEI容易导致营养不良，也可能引起代谢性骨病和肌少症，还会增加心血管事件的发生风险口3,14,15o胰腺外分泌功能可通过直接法和间接法进行检测，直接法灵敏度和特异度更高，但具有侵入性、耗时长、昂贵等缺陷，临床上较少采用；间接法具有无创性、简便等优点，其中粪弹性蛋白酶1检测临床最为常用，操作快捷且不受胰酶治疗
10、的影响，但其诊断轻度PEI的能力较弱16。目前尚无独立诊断PEI的最佳方式，需根据临床表现与实验室检查结果综合分析。Johnson等口7设计的PEl问卷针对患者最近1周的症状和自我感受进行定性评估，可靠性和一致性良好，可用于筛查、辅助诊断和后续管理。该问卷包含17个症状评估（疼痛、腹胀、排便、恶心、呕吐等）和9个健康相关生活质量评估（日常活动、情绪、饮食、社会功能等）项目，总分越高说明PEI对日常生活的影响越大。目前对CP患者的营养评估并无金标准，可以采取问卷或量表进行筛查，根据临床表现、血生物化学指标、器官功能检查、肌张力测定等综合诊断18。PEI的治疗主要包括改善生活方式和胰酶替代疗法（P
11、anCreatiCenzymereplacementtherapy,PERT）,目的在于缓解消化不良、维持正常的营养状况。患者应严格禁烟、戒酒，并定期进行营养状况评估，相应调整饮食方案。确诊PEI的CP患者应及时采取PERT治疗,虽然该疗法无法使胃肠道吸收功能完全恢复,但可显著改善脂肪、维生素和蛋白质的吸收19o3 .代谢性骨病：代谢性骨病或CP相关骨病是隐性的全身并发症，根据骨密度低下程度分为骨量减少和骨质疏松症。研究表明代谢性骨病在CP患者中并不罕见，患病率高达56%,39%的患者会出现骨量减少，17%的患者被诊断为骨质疏松症14。骨折是CP病程中的重要表现，将近5%的CP患者会发生骨折，
12、发生率约为非CP人群的2.35倍20。慢性炎症状态、消化不良、营养物质吸收不足、吸烟、饮酒等都会影响机体骨的代谢，导致骨密度降低甚至骨折。维生素K缺乏是骨病发生的危险因素，但低水平维生素D是否与骨密度降低直接相关目前仍有争议21。此外，胰腺内分泌功能不全可导致糖尿病，进而可能引起糖尿病性骨质疏松症22。骨密度一般选择骸部或腰椎通过双能X线吸收法(dual-energyX-rayabsorptiometry,DXA)进行检测，但仅有23%的CP患者接受过DXA检查，说明目前对于代谢性骨病的筛查和预防并不十分重视23。欧洲临床营养与代谢协会建议CP患者应针对代谢性骨病采取预防措施，根据个体情况补充
13、维生素D或钙、应用PERT、适当锻炼和戒烟、戒酒等18o4 .肌少症：肌少症是一种进行性、全身性骨骼肌疾病，包括肌肉质量和功能的丧失,在CP患者中的发病率为17%62%13.肌少症的诊断不能仅依赖体重指数，还需进行肌肉力量和质量检测、体能测试等。CP患者骨骼肌减少的机制尚不明确，可能与患者腹痛、进食减少、衰老等因素相关；关于PEI是否与肌少症相关目前仍有争议13o二、局部并发症1 .PPC:PPC指胰周液体积聚、无法吸收而形成的囊肿，囊内容物无固体，囊壁为纤维炎性组织而非上皮性组织，可由CPsAP或胰腺外伤等引起。我国CP患者诊断后3、5、10年PPC累积发病率分别为&41%、10.06%、1
14、0.76%24o研究发现饮酒、CP发病年龄、重症AP、慢性疼痛、主胰管病理改变、体重指数过低是PPC发生的危险因素，脂肪泻、胰腺结石是保护因素，吸烟对PPC的影响仍有争议25,26。目前PPC的发病机制尚不明确，可能有以下2种：CP患者在AP发作后，胰腺及其周围组织自我消化、胰液外渗而被包裹，形成的PPC多不与胰管相通；由于胰管狭窄或阻塞，导致胰管内压力增高形成囊性扩张，或导致胰管破裂、胰液外溢形成液体积聚，形成的PPC多与胰管相通25。并发PPC的CP患者临床表现差异较大,可无任何症状，或仅有CP相关的腹痛、恶心呕吐、体重减轻。部分患者会出现相关并发症，如感染、囊肿自发破裂、囊内出血、胆总管
15、或DO、胰源性门静脉高压、假性动脉瘤等。上述临床症状并非特异性表现，因此，PPC的诊断需通过计算机断层扫描(COmPUtedtomography,CT)、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI).超声等影像学手段明确。超声内镜引导下细针穿刺抽吸术可对囊液进行分析，与恶性肿瘤相比，PPC囊液中淀粉酶和脂肪酶水平均较高，而癌胚抗原等肿瘤标志物水平较低27。PPC的治疗方式主要为支持治疗、内镜治疗和外科手术治疗。据报道，56.8%的患者在支持治疗后症状改善，并且65.9%的患者PPC出现消退28。根据2020年国际共识指南和2018年欧洲胃肠道内镜学会指南，引起症状和（
16、或）并发症、无症状但最大径5cm且未在一定时间内消退的PPC需进行内镜介入或外科手术治疗29,30。PPC的内镜介入与外科手术的治疗成功率、不良事件发生率和复发率比较，差异均无统计学意义，但内镜介入治疗的创伤更小、手术和住院时间更短、费用更低,目前一般作为首选29。2 .BBS:继发于CP的BBS发病率约为16%12o狭窄通常位于胆总管远端，2017年亚太消化病周发表的国际共识将“远端”定义为肝外胆管远端1231oCP并发BBS主要与胰腺实质反复炎症和进行性纤维化相关，在此病理环境下胆总管瘢痕化、挛缩，继而引起管腔狭窄；另外，胆总管与胰头的解剖关系也是狭窄发生的重要因素32。位于胰头处的PPC也可能对胆管形成外源性压迫，促进和加重BBSoBBS的临床表现与阻塞的部位和程度相关，近1/5的患者无明显症状，其
