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1、2023药物相关血栓性微血管病的发病机制与诊治摘要：药物相关血栓性微血管病属于继发性血栓性微血管病，药物通过免疫介导或剂量依赖性毒性积累引起内皮细胞损伤。使含I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶13(ADAMTS13)活性降低或者产生针对性抗体和补体替代途径的过度激活，导致血小板减少、微血管病性溶血性贫血和微血管血小板血栓引起器官受累，目前对于药物诱导的血栓性微血管病认识不断完善，需要进一步临床研究明确药物相关血栓性微血管病的发生机制、药物种类、风险因素及治疗策略。关键词：药物；血栓性微血管病；化疗药物；蛋白酶体抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂血栓性微血管病(thromboticmicroan
2、giopathy,TMA)是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA病变范围和不同器官累及造成的功能障碍有关1TMA根据病因分为原发性和继发性两大类。药物相关血栓性微血管病(drug-inducedthromboticmicroangiopathy,DITMA)作为继发性TMA,是一种危及生命的并发症，随着对该病的认识，与之有关的药物种类持续增加。DITMA的可能机制是免疫介导或剂
3、量依赖性毒性积累导致的血管内皮损伤，但是不同药物诱导的内皮损伤机制是有差异的，可能涉及直接内皮损伤、使含I型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶13(ADAMTS13)活性的改变或不同内皮生物途径如血管内皮生长因子(VEGF)和核转录因子-B(NF-B)途径的失调2。与DFTMA相关的致病性基因目前仍在探索，虽然已经在少数DITMA患者中发现潜在致病性突变，但是这些变异与TMA的易感性没有明确关联，可能是由于致病突变的作用仅在少数病例中1,3。另外，患者的基础疾病和已存在的机体损伤可能增加DITMA的易感性。目前已知可能引起DITMA的药物种类包括化疗药物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、酪氨
4、酸激酶抑制剂、免疫抑制剂、抗生素和抗病毒药物及其他4。本文探讨不同药物发生TMA的潜在发病机制、诊断治疗与危险因素，以利于临床更好地早期识别、积极诊治、改善患者预后。1、DlTMA的发病机制1.1 化疗药物丝裂霉素诱发典型溶血性尿毒综合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS)、血栓性血小板减少性紫藏(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)的比例最高，达至J2%10%,另夕卜博来霉素和顺粕合用时可引发TMAo其他如柔红霉素、阿糖胞甘、长春新碱、5-氟尿Il密陡也有引起TMA的个案报导。丝裂霉素C和吉西他滨会以累积剂量依赖性方式直接引起细胞
5、损伤，其中丝裂霉素通过内皮损伤诱导TTP5.吉西他滨是一种与阿糖胞苗结构相关的核苗类似物，适用于多种恶性肿瘤,目前已有吉西他滨诱导HUS的报道。吉西他滨引起的DITMA较罕见，可能的机制包括微血管内皮损伤和免疫复合物介导的内皮损伤。化疗诱导内皮细胞损伤的病理变化可以在电子显微镜下观察到，表现为毛细血管内皮细胞肿胀、毛细血管内皮分离以及内皮下基底膜的形成6。奥沙利粕是一种常用于治疗晚期结肠癌的药物，其诱导DITMA的可能机制为奥沙利粕化疗相关抗体介导的溶血和(或)血小板减少，这种发病机制与直接凝集试验阳性有关，且呈剂量依赖性7。1.2 蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor,PI
6、)蛋白酶体是位于细胞核和细胞质中的多催化酶复合物，通过蛋白质的降解和循环来帮助细胞内蛋白质稳态。因为产生单克隆免疫球蛋白的浆细胞高度依赖这些酶复合物，所以它们是治疗多发性骨髓瘤的重要靶标。PI可阻断细胞周期，针对许多类型肿瘤具有抗增殖活性。Pl可阻止促凋亡因子的降解并激活骨髓瘤细胞中的程序性细胞死亡,PI还通过阻止NF-KB抑制蛋白泛素化,减少NF-KB的释放和活化并抑制VEGF转录最终减少骨髓瘤细胞增殖。因此，卡非佐米等Pl通过减少内皮细胞增殖、分泌白细胞介素(interleukinJL)-6和阻断VEGF具有抗血管生成活性，可能导致内皮细胞损伤和TMA,另有证据表明补体替代途径突变也可能是
7、卡非佐米治疗多发性骨髓瘤患者诱导TMA的危险因素。1例个案报告显示连续5d血浆置换治疗伊沙佐米相关TMA没有改善血小板减少症,停用伊沙佐米20d后这一症状改善，提示Pl可能干扰巨核细胞出芽导致血小板减少症，而不是由于对骨髓的直接抑制；另外可能提示Pl通过剂量依赖性机制诱导DITMA8o13单克隆抗体贝伐珠单抗是一种抗VEGF人源单克隆抗体,能够抑制血管生成，用于抗肿瘤治疗。VEGF受体表达于内皮细胞、单核细胞、造血干细胞、足细胞等，目前有9例贝伐珠单抗相关TMA病例。贝伐珠单抗导致肾小球TMA是由于贝伐珠单抗使肾小球足细胞VEGF受体表达减少，影响其完整性，分泌的VEGF减少进而改变内皮细胞通
8、透性。不同于其他病因所致的肾TMAJ例贝伐珠单抗诱导TMA病例报道停用贝伐珠单抗后不能缓解肾脏损害，提示其可能通过药物依赖性抗体形成引起的免疫介导反应诱发TMA,但不能排除联合应用其他化疗药物所致的内皮损伤同时该患者既往存在慢性肾脏疾病对TMA发生可能也存在影响9。1.4 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）酪氨酸激酶参与肿瘤血管生成和恶性肿瘤转化，TKI的靶标包括VEGFx血小板衍生生长因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF成纤维细胞生长因子和C-KIT（也称为干细胞因子受体X尼达尼布是一种多靶点TKIz可阻断成纤维细胞生
9、长因子和PDGF受体以及VEGF受体（VEGFR）,该药最初为治疗癌症而研发，但是动物实验发现尼达尼布可减轻博来霉素诱导的肺纤维化大鼠的纤维化程度，因此改变了尼达尼布的适应证，该药物通过抑制纤维化降氐IPF患者肺功能下降速度。目前已有2例尼达尼布诱导肾TMA报道但是随着药物剂量的减少,TMA可以得到改善,提示尼达尼布诱发TMA可能是剂量依赖性10。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK抑制剂,可抑制VEGFRKVEGFR2和VEGFR3,也可抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptorzFGFR)1、2、3、4和血小板衍化生长因子受体(PDGFR
10、a)等与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTKo目前已有7例仑伐替尼相关TMA的报道，有研究认为接受该药物治疗的患者肾小球血管内皮细胞和足细胞损伤是导致TMA发生的原因11。1.5 免疫抑制剂他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂,常用作实体器官移植后的免疫治疗和自身免疫病治疗据现有文献显示他克莫司相关DITMA发生率为1%4.7%,具体机制尚不清楚。一种机制认为是钙调磷酸酶诱导补体激活和移植物内皮细胞纤维蛋白溶解因子的下调，导致细胞破坏和微血栓形成；另有机制认为钙调磷酸酶抑制剂影响血管活性物质从而导致内皮损伤；还有证据表明钙调磷酸酶抑制剂有利于血小板聚集和纤溶酶原活化，进而增加血栓形成风险1
11、2。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂西罗莫司与肾移植受者新发TMA相关，可能机制如下：(1)mTOR抑制剂具有抗血管生成特性，可随着内皮祖细胞死亡而降低VEGF的肾脏表达；(2)mTOR抑制剂减少VEGF生成,降低的VEGF对补体调节因子H(CFH)的调节能力下降，当患者存在潜在CFH基因突变时会导致补体的异常激活更易发生TMA;(3)mTOR抑制剂可能影响内皮损伤的修复；（4）mTOR抑制剂的促凝血和抗纤维蛋白溶解活性可能在TMA的发生发展中发挥作用；（5）mTOR抑制剂介导的自噬失调与足细胞完整性破坏和肾小球内皮细胞损伤有关13来氟米特是一种免疫调节药物，可能通过抑制T淋巴细胞增殖
12、来发挥其免疫抑制作用，用于治疗类风湿关节炎（rheumatoidarthritis,RA银屑病和多发性硬化等自身免疫性疾病。来氟米特通过抑制线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）可以引起全血细胞减少症，但是其诱发TMA的机制认为是ADAMTS13缺乏J例个案报道78岁有高血压和RA的男性患者，使用柳氮磺口比咤和来氟米特治疗RA发生TMA,排除患者因RA急性发作及其他自身免疫性疾病和恶性肿瘤诱发TMA,推测来氟米特相关TMA是由于药物的毒性反应所致，与其肝毒性可能导致ADAMTS13在肝脏中合成减少甚至严重缺乏有关，但是患者是否存在遗传易感性值得进一步探讨。另一例来氟米特和（或）甲氨蝶岭相关DIT
13、MA的报道提示在叶酸缺乏情况下，甲氨蝶岭可能产生肝毒性，延长来氟米特的半衰期，从而加重来氟米特引起ADAMTS13缺乏，提示药物相互作用可能加重DITMA,而且该患者存在与肥胖相关的非酒精性脂肪肝，增加药物诱导肝毒性的易感性,因此，RA治疗中应用甲氨蝶岭联合来氟米特，需要监测患者肝功能是否受损，避免少见TMA的发生14。1.6 抗生素据报道，抗生素引起DlTMA的可能机制主要与免疫介导的药物不良反应有关,一份报告将氟喳诺酮类药物左氧氟沙星确定为DITMA的可能药物，可能机制是自身抗体的产生引起血小板减少症和TTP6z15o另一份病例报告显示环丙沙星诱导TTP采用血浆置换治疗能完全消退。1.7
14、其他奎宁诱导TMA与免疫介导的反应相关，当奎宁与奎宁依赖性抗体结合时，可以改变它们的互补决定区域，增加对细胞表面抗原的亲和力。TMA导致全身器官损伤可能是奎宁依赖性抗体与内皮细胞结合引起微血管损伤所致，或奎宁依赖性中性粒细胞相关抗体促进中性粒细胞黏附于内皮细胞导致其损伤所致16o瞳硫平是一种广泛使用的非典型抗精神病药，该药诱导TMA的可能机制为药物介导的抗体产生引起血小板和血管内皮细胞活化，导致小动脉或毛细血管血栓形成17。丙戊酸钠是使用广泛的广谱抗癫痫药物之一，能改变红细胞膜流动性和膜上免疫球蛋白受体的暴露情况，进而促进免疫球蛋白破坏红细胞，增加溶血风险并最终诱发TMA,但是红细胞破坏与丙戊
15、酸钠血浆水平之间的相关性尚不清楚18。阿片类药物是缓解严重和慢性疼痛的镇痛药，具有很高的依赖和滥用的可能性。许多病例报告描述静脉滥用缓释盐酸羟吗啡酮后诱导TMA发生，具体机制尚不明确，可能是剂量依赖性溶血性贫血和血小板减少症19。2、DrrMA的诊断TMA诊断取决于就诊时的临床症状，典型的临床三联征为微血管病性溶血性贫血（血清乳酸脱氢酶升高、结合珠蛋白消耗和血涂片中的裂红细胞血小板减少症和肾损伤或衰竭。DITMA的诊断并非要求同时存在所有临床表现，当应用可能会诱发TMA的药物进行治疗时，一旦患者出现新发或加重的高血压、血尿和（或）蛋白尿和肾功能下降，提示可能存在孤立性的肾TMA,而不表现微血管
16、病性溶血性贫血（包括裂红细胞）和血小板减少症。在这种情况下，需要暂时停止使用该药并进行肾活检，以便进行最佳治疗4。药物暴露与TMA的时间顺序以及停药后的症状缓解有助于DITMA的诊断，但是DITMA与其他TMA临床表现相似,如TTPx非典型HUS和肠毒性STEC-HUS,诊断过程中要注意鉴别20。3、DlTMA的治疗DITMA的治疗依赖于及时停用可疑致病药、控制血压和支持治疗,与其他TMA一样，DITMA需要血浆置换治疗,有报道他克莫司相关DITMA病例在停药和血浆置换后成功缓解。也有关于皮质类固醇如甲泼尼龙和利妥昔单抗等的使用有利于缓解DrrMA的报道5。补体系统失调、补体过度活化损害内皮细胞在DITMA的发生发展中发挥重要作用，导致多器官损伤。依库珠单抗是首个针对补体C5的单克隆抗体，抑制C5裂解，已用于非典型HUS的治疗,目前在许多化疗药物诱导的DrrMA
