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1、 药 源 性 肾 损 害 概述概述药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性因素的
2、共同存在，都是导致因素的共同存在，都是导致药源性肾损害药源性肾损害发生发生的危险因素。的危险因素。概述概述据临床统计，据临床统计，20%20%的成人急性肾衰是由药的成人急性肾衰是由药物引起，近物引起，近l0l0多年来，药物性肾损害的多年来，药物性肾损害的发生率呈上升趋势。老年人口的增加、发生率呈上升趋势。老年人口的增加、糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高难度手术的增多，多药合用增多，都成难度手术的增多，多药合用增多，都成为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏在人体代谢中的重要性及损害后的严重在人体代谢中的重要性及损害后的严重性，性
3、，因此必须重视药源性肾损害并对其因此必须重视药源性肾损害并对其进行有效的预防和治疗。进行有效的预防和治疗。一、肾脏易受药物损伤的原因一、肾脏易受药物损伤的原因 肾血流丰富，占心排量的肾血流丰富，占心排量的2525 ，肾的重，肾的重量仅为体重的量仅为体重的0.40.4 ，因而药物随血液，因而药物随血液到达肾的药物量大。到达肾的药物量大。肾在人体的新陈代肾在人体的新陈代谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，肾血流调节有特殊性，一些药物容易引肾血流调节有特殊性，一些药物容易引起肾血流动力学异常，如起肾血流动力学异常，如ACEIACEI、NSAIDsNSAIDs、甘露
4、醇、显影剂等。甘露醇、显影剂等。肾内的一些酶将药肾内的一些酶将药物物(例如对乙酰氨基酚、非那西丁等例如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降降解为有肾毒性的产物。解为有肾毒性的产物。肾脏易受药物损伤的原因肾脏易受药物损伤的原因肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与药物接触的机会多。药物接触的机会多。因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高。对药物肾毒性的易感性较高。因为肾小管具有浓缩功能，肾小管液中药物浓因为肾小管具
5、有浓缩功能，肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。度随小管液的浓缩大大升高。因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织蓄积。蓄积。肾有酸化功能，尿肾有酸化功能，尿pHpH较低，一些药物较低，一些药物(如氨甲如氨甲碟呤、磺胺类药物等碟呤、磺胺类药物等)易沉淀析出。易沉淀析出。二、药物肾毒性作用机理二、药物肾毒性作用机理 细胞毒作用细胞毒作用 免疫性损伤免疫性损伤 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 细胞因子的作用细胞因子的作用 细胞毒作用细胞毒作用药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药
6、物浓度有关。其毒力程度与药物浓度有关。药物浓度低时，毒性作用主要累及肾药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能：近端小管损害引起范小管细胞的功能：近端小管损害引起范可尼综合征等症状；远端小管病变则为可尼综合征等症状；远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。性尿崩症或肾小管酸中毒。细胞毒作用细胞毒作用 当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改
7、变细胞膜的通透传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。细胞造成直接损害。细胞毒作用细胞毒作用 其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。溶酶体含有多种水解酶，能降解或溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化消化”多多种物质。药物或一些有机物质种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋蛋白质、糖蛋白、脂类及多肽等白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮可在肾小管上皮细胞内贮存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时，则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏
8、死。这则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。细胞毒作用细胞毒作用 溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点v 溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。v 由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。免疫性损伤免疫性损伤许多药源性肾小管许多药源性肾小管-间质病变或肾小球损间质病变或肾小球损害是由于药物及其降解产物，
9、作为外援害是由于药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程所致。其中大部分肾组织病理损害过程所致。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎病理类型为急性间质性肾炎(AIN)(AIN)，少数，少数为肾小球病变为肾小球病变(如膜性肾病等如膜性肾病等)。免疫性损伤免疫性损伤药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某些刺激因子的协同下激活些刺激因子的协同下
10、激活T T辅助细胞。辅助细胞。T T辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：辅助细胞一旦被激活，产生多种作用：(1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞；(2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞；(3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体；(4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。免疫性损伤免疫性损伤如某些药物如某些药物(青霉素等青霉素等)的代谢产物与肾小管基的代谢产物与肾小管基底膜底膜(TBM)(TBM)结合成全抗原可刺激机体产生抗结合成全抗原可刺激机体产生抗TBMTBM抗体，介导部分抗体，介导部分AINAIN。肾间质线状免疫球蛋白。肾间质线状免疫球蛋白沉积见于抗沉积见于
11、抗TBMTBM抗体相关性抗体相关性AINAIN。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。性反应病变可单独存在，亦可并存。肾前性或梗阻性因素的肾脏损害肾前性或梗阻性因素的肾脏损害药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结
12、晶引起的肾小管阻塞，或由于应用酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。输尿管阻塞。细胞因子的作用细胞因子的作用细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小管管-间质疾病病理生理过程中的作用已受间质疾病病理生理过程中的作用已受到广泛重视。当发生药物性急性间质性到广泛重视。当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋肾组织病理检查显示，肾间质有大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润，巴细胞、单核细胞及嗜酸性白细胞浸润
13、，提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因提示炎症介质、细胞因子和多肽生长因子参与了病变过程。子参与了病变过程。细胞因子的作用细胞因子的作用根据肾小管细胞培养观察到的结果，多根据肾小管细胞培养观察到的结果，多肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可肽生长因子对肾小管上皮的作用似乎可分为两大类：表皮生长因子分为两大类：表皮生长因子(EGF)(EGF)、血小、血小板源性生长因子板源性生长因子(PDGF)(PDGF)和转移生长因子和转移生长因子(TGF)-(TGF)-主要表现为刺激肾小管上皮细主要表现为刺激肾小管上皮细胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则胞分裂增殖；而另一类多肽生长因子则使上皮细胞出现肥大的改变，
14、如胰岛素使上皮细胞出现肥大的改变，如胰岛素样生长因子样生长因子(IGF)-1(IGF)-1和和TGF-TGF-。细胞因子的作用细胞因子的作用生理情况下，肾小管内即存在生理情况下，肾小管内即存在EGFEGF和和EGFEGF受体，受体，当肾小管细胞遭到损伤时，当肾小管细胞遭到损伤时，EGFEGF受体表达明显受体表达明显增加，此时，外源性增加，此时，外源性EGFEGF能显著促进肾小管上能显著促进肾小管上皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。皮细胞的再生与修复，加速肾功能恢复。在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，在肾毒性或缺血性急性肾衰模型的初期，肾肾组织中组织中EGFEGF明显减少，但当肾小管上皮细胞
15、再明显减少，但当肾小管上皮细胞再生时，肾组织中生时，肾组织中EGFEGF开始回升，尿中排出量增开始回升，尿中排出量增多。多。细胞因子的作用细胞因子的作用由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患由氨基糖苷类抗生素引起的急性肾小管坏死患者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始者的恢复期，当肾小管出现再生和肾功能开始恢复时，肾小管内恢复时，肾小管内EGFEGF和和EGFEGF受体量明显增加。受体量明显增加。同时，随着患者尿中同时，随着患者尿中EGFEGF排出量的增加，血清排出量的增加，血清肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下肌酐水平、肾衰指数和肾小球滤过分数逐渐下降。降。EGFEGF的上述作用表
16、明，今后的上述作用表明，今后EGFEGF极有可能作为一极有可能作为一种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细种治疗药物，促进急性肾功能衰竭时肾小管细胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。胞的再生修复，加速急性肾衰的恢复。三、三、药源性肾损害的病理类型及药源性肾损害的病理类型及其相关药物其相关药物 各种药物各种药物(尤其是抗生素尤其是抗生素)所致肾损害的毒所致肾损害的毒理作用不同，病变部位不同，因此，肾理作用不同，病变部位不同，因此，肾组织的病理改变也不同。肾小管及肾间组织的病理改变也不同。肾小管及肾间质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤质受累最为常见，肾小球和肾血管损伤相对较少。相对较少。药源性肾损害的病理类型及其相药源性肾损害的病理类型及其相关药物关药物急性肾小管坏死急性肾小管坏死急性间质性肾炎急性间质性肾炎肾小球病变肾小球病变慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎急性肾小管坏死急性肾小管坏死由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次由氨基糖苷类抗生素引起者最多，其次为头孢菌素类抗生素、两性霉素为头孢菌素类抗生素、两性霉素B和大剂和大剂量青霉素等。这些药物对近端肾小管上量青霉素等。这些药物对近端肾小管上皮细
