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1、输血相关性急性肺损伤输血相关性急性肺损伤 急性肺损伤（acute lung injury,ALI)急性肺损伤（ALI）是一种综合征，其特点是低氧血症、肺僵硬和肺浸润。定义：急性发病，胸片有肺浸润，22()，以及肺动脉压 或无左房压升高等。急性呼吸窘迫综合征（）是最严重的形式，其定义是。输血相关性急性肺损伤（TRALI）是临床输血并发的急性呼吸窘迫综合症，死亡率为58%，占输血反应常见的致死原因之一，仅次于ABO血型不合和肝炎。所有异体血制品均有可能导致TRALI，包括全血、浓缩红细胞、浓缩血小板、单采血小板、新鲜冰冻血浆、粒细胞、冷沉淀、异体骨髓、丙种球蛋白等 1951年，Barnard首次报
2、道了输血相关的致命性肺水肿。1983年Popovsky等首先提出TRALI（输血相关性急性肺损伤）这一概念，在此之前，人们归之为肺高敏反应、变态性肺水肿、非心源性肺水肿、肺白细胞凝集素反应等。定义及临床症状定义及临床症状TRALI是与输注血制品相关的非心源性肺水肿。常见症状是呼吸困难、心动过速、咳嗽、发热、高血压或低血压，血压与反应的严重程度相关。气管插管的病人可见大量泡沫状痰液。TRALI发生是突然暴发的，多在开始输血后的12h，也可在0.5h之内，几乎所有的反应均发生在6个小时之内。给予吸氧或呼吸支持后多数在96h内可缓解。TRALI定义为从开始输注血制品到完毕后6h内发生的非心源性肺水肿
3、。的流行病学 在继续使用全血的国家中，发生率高于单用红细胞。来自美国和英国的报告都强调，输的发生率大于输红细胞。不仅与输入相应量的白细胞抗体有关，还与输入速度有关。危重病人经常输用，易发生，在并存疾病时死亡率更高。供者的人口统计学特征变异和血制品的类型将影响的发生率。发病率及死亡率发病率及死亡率 由于轻到中度的TRALI常被误诊为容量过负荷或心源性肺水肿，所以确实的发病率并不清楚。1983年，Popovsky等报道的3,130个输血病人共输入21,000单位血制品，发生5例TRALI，即每人发生率0.16%,每单位血制品0.02%。Silliman等报道每输注1单位细胞血制品的发生率是0.09
4、%，各类血制品共同的发病率是0.08%。TRALI是输血反应常见的致死原因之一，仅次于ABO血型不合和肝炎。自1992年第一例TRALI死亡病例报道后到2001年，FDA共收到45例死亡报告。TRALI的死亡率在58%，远低于其它原因的ALI/ARDS（3050%）。病病 因因1957年，Brittingham开始探讨TRALI的病因，他向志愿者静脉输注浓缩白细胞凝集素，结果志愿者的胸部X光片均出现了双侧肺部浸润影，成功的复制了TRALI，证实粒细胞在TRALI的发病中起着重要作用。目前认为TRALI的发生是一个“双重打击”的过程，大多数的TRALI发生在手术室或重症监护室。第一次打击如手术、
5、感染、创伤、大量输血等，活化了中性粒细胞，中性粒细胞粘附到肺内皮细胞。第二次打击是输入了含有某些成份的血制品，激活了活化的中性粒细胞，导致活性氧物质释放，损伤内皮细胞及肺泡上皮细胞，肺毛细血管通透性增加，造成肺水肿。究竟什么构成了TRALI的第二次打击即究竟是血液中的什么成份诱发了TRALI，仍没有定论，目前有两种假设。抗体介导肺损伤 1957年，Brittingham静脉给予志愿者浓缩白细胞凝集素，诱发了TRALI；之后又有不少报道指出接受含抗体血制品诱发TRALI。最经典的理论是献血者抗体与受血者活化了的中性粒细胞上的特异性抗原结合，导致活性氧化物释放，损伤肺内皮细胞，肺毛细血管通透性增加
6、，肺水肿形成；McCullough等用实验证实了这一点，他给带有粒细胞抗体的受体输注碘标记的粒细胞，可见抗体直接攻击粒细胞，碘标记的粒细胞聚集在肺部。另外抗体也可直接粘附、激活肺内皮细胞和单核细胞；也有受体抗体攻击供体白细胞系统，发生TRALI；及供体间抗体及白细胞系统发生反应引发TRALI的报道。发生TRALI并不需要大量的血浆，曾有报道输入1015ml血浆即发生了TRALI，说明少量的抗体进入受体内即可诱发级联反应，最终导致肺损伤。输入抗体的攻击对象是中性粒特异性抗原及HLAI、HLAII抗原。中性粒细胞特异性表位（如5b,NA2,NB1,NB2）是较少人群特异性的细胞表面抗原。生物活性介
7、质的作用 库存时间较长的细胞血中的生物活性介质可活化中性粒NADPH氧化酶，其中生物活性脂质是细胞膜的降解成分，溶血磷脂胆碱是其中的一种，可活化中性粒细胞，可能途径是通过血小板激活因子（PAF）受体，其活化过程可被该受体的特异性抑制物阻断，而PAF被认为是脓毒败血症及ALI/ARDS形成过程中的重要介质。Silliman等首先证实TRALI病人血清中存在生物活性脂质，且较发生一般输血反应（如发热、荨麻疹）病人体内的水平高，该物质可活化中性粒细胞，诱发TRALI。用大鼠来制造脂质诱发TRALI的模型，先向大鼠腹腔注射内毒素或盐水预处理，两小时后取出鼠肺。然后分别灌注人新鲜血浆、库存一天浓缩红细胞
8、分离的血浆、库存过期浓缩红细胞（42天）分离的血浆，只有第三种造成了肺损伤，肺湿重增加，肺水肿及透明膜形成。而用从过期红细胞血浆中分离出来的脂质灌注肺也出现了同样的肺损伤。说明过期细胞血成分中的脂质是诱发TRALI的因素之一。但是生物活性脂质中只存在于细胞血成份，不存在于FFP，但FFP也是TRALI的元罪之一，故单纯生物活性物质致病不能解释所有TRALI。两种假设均有其及不足之处，不能以单一理论解释TRALI的发生，两种机制共同导致TRALI的发生 肺水肿肺微血管内皮损伤中性粒细胞激活抗原抗体反应其它介质活化的中性粒细胞激活感染、手术、炎症反应中性粒细胞活化血制品中的生物活性物质病理及水肿液
9、的分析病理及水肿液的分析TRALI致死病人的尸体解剖证实存在肺水肿，大量粒细胞聚集在肺血管床，渗出至肺泡。在一例尸检报告中，肺毛细血管中粒细胞/红细胞接近1：1，电镜标本显示激活的粒细胞粘附在肺毛细管基底膜。研究者们认为TRALI是高通透性的肺水肿。Yost等报道了一系列原位肝移植术中出现肺水肿的病例，这些病人平均输注了20单位的新鲜冰冻血浆，7单位的浓缩红细胞，1.5单位的血小板，用中心静脉压或肺动脉压或经食管超声心动图已排除了容量过负荷及心源性肺水肿。收集水肿液测蛋白含量。7个病人中有6个人水肿液/血浆蛋白0.75，（另一个是0.73），这是肺通透性增高性肺水肿的特征。尽管以上病人均未做抗
10、体检测，但作者认为TRALI是最可能的诊断。患病危险因素患病危险因素Silliman等回顾性调查了一家医院4年内发生的共90例TRALI，涉及血制品包括浓缩血小板（72）、单采血小板（2）、浓缩红细胞（15）、血浆（1），分析其TRALI的危险因素，认为病人年龄、性别、血型、既往输血次数、既往发生输血反应次数及类型均与是否发生TRALI无关，而病人若患有恶性血液病、心脏病、近期接受化疗、心肺转流治疗，及血制品贮存时间长短与TRALI的发生密切相关。认为诸如近期做过手术、感染、创伤、大量输血、恶性血液病、心源性疾病等均属TRALI的第一次打击，患TRALI的机率增加；而经产妇血源、近亲血源、血制
11、品储存时间属第二次打击，诱发TRALI。经产妇献血者HLA抗体检出率较高，所以是TRALI的一个危险因子。母亲在妊娠的时候可能通过胎儿接触到父系的HLA，并产生抗体；随着胎次的增加，具有HLA抗体的可能性也增加。Densmore等在一个对女性单采血液成分献血人群的调查中发现，妊娠一到二次的女性15%具有HLA抗体，妊娠三次或以上的则有26%具有此类抗体。抗体阴性的献血者平均妊娠1.8次，而抗体阳性的献血者平均妊娠2.9次。在TRALI的病例报道中经常会涉及到多产妇献血者。但并不是抗体阳性的血制品输入具有相应抗原的人体后就一定会发生TRALI，与病人的状态，即第一次打击是否存在有很大关系。近亲之
12、间输血也较易导致TRALI。一个母亲血液中可能具有孩子父系HLA的抗体，若输血给她的孩子或丈夫则发生TRALI可能性增加。如果为了防止传染疾病或其它问题而提倡近亲输血的话，TRALI的发生率可能会增加。库血中的生物活性脂质成份较多。在重症监护室创伤复苏后的病人中发现一个规律，后期多器官衰竭的发生率与早期输血量有相关性，尤其是库血量。Zallen等作了一个队列研究，一组创伤病人，在受伤后12小时内输了620单位浓缩红细胞。两组人入室时创伤严重评分是一致的，输血量一致，一组没有多器官功能衰竭，一组发生了多器官功能衰竭。后一组所输血的库存时间平均31天，而前一组是24天，遗憾的是该调查没有特别关注肺
13、损伤的情况。Purdy等发现在31个严重感染或感染性休克的病人中，生存者输血库存时间较死亡者明显短，17vs25天。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断输注任何血制品12小时内，不超过6小时，发生呼吸困难和低氧血症，排除容量过负荷及心源性肺水肿，即应考虑TRALI。实验室检查包括早期收集肺水肿液，测量蛋白含量，并同时抽血，若水肿液/血浆蛋白0.65为静水压增高导致的肺水肿，若0.75则是肺毛细血管通透性增加所致肺水肿。TRALI有一过性的白细胞减少，大量循环中的白细胞聚集在肺部，之后骨髓增生补充新的白细胞，若输血过程中动态监测外周血白细胞有助于诊断。进一步的检查则需在血液中心检测献血者及受血者的抗原抗
14、体。TRALI诊断步骤输血过程中或输血完毕后6小时内出现ALI症状。1排除心源性肺水肿及容量过负荷临床检查，胸片超声心动图，肺动脉导管采未稀释的肺水肿液，同时采血标本，做蛋白检测2仍然怀疑TRALI通知血液中心保留输血袋，送往血液中心采病人血送往血液中心3血液中心措施检测女性供血者是否有粒细胞和HLA抗体若无，检测男性供血者检测病人的HLA及中性粒细胞抗原抗原抗体交叉反应诊断标准1TRALI诊断标准急性肺损伤、急性起病、低氧血症；PaO2/FiO2300或吸入空气情况下SpO290%或其它临床缺氧症状；胸部X光片示双肺浸润影、排除心源泉性肺水肿及容量过负荷；输血前不存在在急性肺损伤、输血过程中
15、或完毕后6小时内发生、存在其它的急性肺损伤致病因素。可疑TRALI的诊断标准ALI；输血前不存在在急性肺损伤、输血过程中或完毕后6小时内发生；同时存在其它的急性肺损伤致病因素；鉴别诊断TRALI要注意与心源性肺水肿及容量过负荷导致的肺水肿区分，尤其是ICU的病人多数需输入大量液体或伴有心功能不全。容量过负荷时会出现颈静脉扩张，静脉压升高。心源性肺水肿有心衰的症状，如奔马律、杂音、有时心电图有心肌缺血或心肌梗死的表现。关于心衰或心肌梗死的实验室检查如肌酐、肌钙蛋白，也有助于鉴别诊断；治疗治疗 治疗的第一步是正确的诊断。若象处理心源性肺水肿或容量过负荷一样处理TRALI会加重病情。Levy等报道了
16、一例确诊为TRALI病人，先经验性的给予的利尿剂，病人出现低血压，输了1000ml晶体液后肺毛细血管楔压才达到10mmHg，CI 3.3L/min/m，这个病人最终康复。TRALI的病人多数是正常血容量或低容量，利尿剂是禁忌的，可输入适量液体以维持血压和尿量，有必要时需要进行有创血流动力学监测以指导液体管理。大多数病例中TRALI是自限性疾病，较其它ALI/ARDS预后好。轻微的TRALI，吸氧及支持治疗即可。较严重的病例，机械通气是必要的，呼吸机设置遵循肺保护策略。大多数病人几天内可恢复正常。曾有报道TRALI再次发作，所以发生过TRALI的病人再次需要输血时应该仔细检查匹配情况，尽量使用新鲜血制品或洗涤红细胞。也有报道用糖皮质激素治疗TRALI，但并无明显优势，而且糖皮质激素本身有较难克服的并发症。TRALI的预防及献血者管理的预防及献血者管理如果严格异体输血指征，积极应用自体输血或促红细胞生长素的手段，许多ICU中的TRALI是可以避免的。长期库存、细胞血成份输给创伤或严重感染病人会增加多器官功能衰竭发生率，提倡在严重创伤及严重感染的病人输新鲜血或洗涤红细胞，以避免库血中的生物活
