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1、Advance in treatment of severe hepatitisl了解重型肝炎的发病机理了解重型肝炎的发病机理l熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期熟悉重型肝炎的诊断、分型、分期l掌握重型肝炎的治疗进展掌握重型肝炎的治疗进展l五种肝炎病毒：占五种肝炎病毒：占95%95%HAVHAV：2.7%2.7%HBVHBV：81.4%81.4%HCVHCV：14.88%14.88%HDV:HDV:发生暴发型肝炎占发生暴发型肝炎占30%-38%30%-38%，我国不多见，我国不多见HEVHEV：多见妊娠妇女，占：多见妊娠妇女，占66.1%66.1%，病死率达，病死率达20%20%混合感染：为重要因
2、素，占重肝混合感染：为重要因素，占重肝53.2%53.2%l非嗜肝病毒非嗜肝病毒CMVCMVEBVEBV副流感病毒副流感病毒lDudleyDudley假说假说HBVHBV在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的在肝细胞增值，产生新的病毒和过剩的病毒外壳，并不引起肝细胞坏死病毒外壳，并不引起肝细胞坏死HBVHBV和外壳转移出肝细胞时，和外壳转移出肝细胞时，HBVHBV特异抗原被特异抗原被整合入受感染肝细胞膜，另致敏整合入受感染肝细胞膜，另致敏T T淋巴细胞淋巴细胞致敏致敏T T淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的淋巴细胞与受感染肝细胞膜上的HBVHBV特特异抗原发生反应产生各种淋巴因子，结果异抗原发生反应产生
3、各种淋巴因子，结果HBVHBV被清除和受感染肝细胞遭破坏被清除和受感染肝细胞遭破坏暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数暴发性肝炎发生与否取决受感染肝细胞的数量和量和HBVHBV的剂量的剂量lAlmeida-WoolfAlmeida-Woolf假说假说患者血清中大量患者血清中大量HBVHBV特异抗原抗体复合物沉积在肝组特异抗原抗体复合物沉积在肝组织空隙及小血管壁内，发生织空隙及小血管壁内，发生型变态反应型变态反应-Arthus-Arthus反反应。结果导致已受应。结果导致已受HBVHBV感染和末受感染和末受HBVHBV感染的大量肝细感染的大量肝细胞发生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。胞发
4、生局部缺血性坏死，从而发生暴发性肝衰竭。HBsAg HBsAb+HBsAg HBsAb+免疫复合物免疫复合物+暴发性乙肝暴发性乙肝 清除快清除快 41%100%41%100%急性乙肝急性乙肝 清除慢清除慢 -5%-5%l迟发型超敏反应迟发型超敏反应lCDCD4 4+辅助性辅助性T T细胞（细胞（Th1Th1）迟发型超敏反应性迟发型超敏反应性T T细胞（细胞（T TDTH DTH）类类MHCMHC （类主要组织相容性复合物）类主要组织相容性复合物）释放多种淋巴因子而损伤靶细胞释放多种淋巴因子而损伤靶细胞lT T细胞毒反应细胞毒反应lCDCD8 8+阳性细胞毒性阳性细胞毒性T T细胞（细胞（CTL
5、CTL）类类MHCMHC 释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞释放穿孔素和淋巴因子而损伤肝细胞l类类MHCMHC即人淋巴细胞组织相溶性抗原即人淋巴细胞组织相溶性抗原（HLAHLA）：）：HLA-AHLA-A、HLA-BHLA-B、HLA-CHLA-Cl类类MHCMHC：HLA-DRHLA-DR、HLA-DCHLA-DC、HLA-SBHLA-SBl诱导靶细胞破坏的决定因素诱导靶细胞破坏的决定因素免疫效应细胞功能健全（免疫效应细胞功能健全（CD8CD8阳性阳性CTLCTL）靶抗原在靶细胞上表达（靶抗原在靶细胞上表达（HBcAgHBcAg、HBeAgHBeAg、PreS1PreS1、PreS2PreS2
6、）类类MHCMHC分子在靶细胞上表达分子在靶细胞上表达lICAM-1ICAM-1（细胞间粘附分子（细胞间粘附分子-1-1）是肝细胞（多种细胞）膜）是肝细胞（多种细胞）膜上的特殊免疫球蛋白上的特殊免疫球蛋白lLFA-1LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原（淋巴细胞功能相关抗原1 1）是淋巴细胞的表面抗）是淋巴细胞的表面抗原之一原之一 CTLCTL对靶对靶C C双识别图双识别图 CTLCTL粘附、攻击靶粘附、攻击靶C C模式图模式图 CTL CTL HBVHBV感染的肝细胞感染的肝细胞 MHC-1 HBcAgMHC-1 HBcAg LFA-1 TCRLFA-1 TCR 肝细胞肝细胞ICAM-1 HLA
7、-1 HBcAgCTL TNF-：由活化单核由活化单核-吞噬细胞产生吞噬细胞产生lTNF TNF-：由活化：由活化T细胞产生细胞产生 TNF-：由活化由活化NK细胞产生细胞产生l肠源性内毒素血症：肠源性内毒素血症：严重肝病患者，由肝脏严重肝病患者，由肝脏Kupffer细胞正常细胞正常屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（屏障功能受损、血浆纤维连接蛋白（Fn）水平显著降低，单核）水平显著降低，单核-吞噬细胞失去吞噬细胞失去Fn的调理极易产生肠源性内毒素。的调理极易产生肠源性内毒素。l肝损害机理：内毒素血症肝损害机理：内毒素血症 单核单核-巨噬细胞被激活巨噬细胞被激活 TNF-与肝细胞膜与肝细胞膜mTN
8、FR结合结合 肝细胞损伤肝细胞损伤lHBV感染、感染、mTNFR表达增多和表达增多和sTNFR相对不足，使相对不足，使TNF毒性强化毒性强化 l在内毒素等刺激下，单核在内毒素等刺激下，单核-巨噬细胞还释放巨噬细胞还释放IL-1、IL-6、血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子血小板激活因子、白细胞三烯、转化生长因子、内皮、内皮素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死素、反应氧化中间物等炎性因子，共同参与肝细胞坏死的发生机制，其中的发生机制，其中TNF发挥着关键核心作用发挥着关键核心作用l被被干扰素激活的干扰素激活的NK细胞对再生肝细胞有毒性效应细胞对再生肝细胞有毒性效应lTGF1是最
9、强的肝细胞增值抑制因子是最强的肝细胞增值抑制因子 CTL 细胞外泌细胞外泌 DNA断裂因子激活断裂因子激活 颗粒酶颗粒酶B 颗粒酶颗粒酶A 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 穿孔素穿孔素 穿孔素穿孔素 Ca2+Ca2+膜孔膜孔 DNA断裂断裂 颗粒酶颗粒酶B 颗粒酶颗粒酶A 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase-3激活激活 图：穿孔素颗粒酶系统图：穿孔素颗粒酶系统 Caspase 级级 联联 反反 应应 注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶注：颗粒酶为多种丝氨酸蛋白酶 CTL FasL+Fas DNA断裂因子激活断裂因子激活 Caspase8激活激活 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 细胞色素细胞色素C与与A
10、paf-2结合结合 DNA断裂断裂 Caspase-3激活激活 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase级联反应级联反应 图：图：Fas/Fas配体系统配体系统 CTL（及单核巨噬细胞）（及单核巨噬细胞）Caspase级联反应级联反应 TNF+TNFR1 DNA断裂因子激活断裂因子激活 Caspase-8激活激活 核酸内切酶激活核酸内切酶激活 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 DNA断裂断裂 细胞色素细胞色素C与与Apaf-2结合结合 肝细胞凋亡肝细胞凋亡 Caspase-3激活激活 图：图：TNFR/TNF系统系统lMHC-1限制性限制性CTL致肝脏病理损伤有三步过程致肝脏病理损伤有三步过程第一步，
11、肝细胞凋亡期。第一步，肝细胞凋亡期。HBsAg特异特异CTL与与HBsAg阳性靶阳性靶细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡细胞直接反应导致阳性靶细胞凋亡第二步，局限性坏死炎症反应期。第二步，局限性坏死炎症反应期。CTL募集大量其它淋巴细募集大量其它淋巴细胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成胞和中性粒细胞到其附近，导致坏死炎症病灶形成第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、第三步，广泛性坏死炎症反应期。肝脏呈大块肝细胞坏死、炎细胞浸润和炎细胞浸润和Kupffer细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。细胞增生，很像急重肝肝组织学改变。l急性黄疸型肝炎起病后急性黄疸型肝炎起病后10天内出现
12、下列表天内出现下列表现现肝昏迷是诊断的必备条件，分四级肝昏迷是诊断的必备条件，分四级严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频严重全身中毒症状如高度乏力、厌食、腹胀、频繁恶心繁恶心黄疸迅速加深黄疸迅速加深 每天每天TBIL17.1微摩微摩/升升出血倾向出血倾向肝绝对烛音界缩小肝绝对烛音界缩小凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%l肝昏迷分四级肝昏迷分四级级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：性格、行为改变：抑制或欣快、无意识动作等级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张级：定时、定向、计算力异常、扑翼样震颤、肌张力增强、腱反射亢进、嗜睡力增强、腱反射亢进、嗜睡级：昏睡状态，对刺激尚有
13、反应级：昏睡状态，对刺激尚有反应级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失级：深昏迷状态，对刺激无反应，腱反射消失l亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时亚临床型肝性脑病：有智力下降，反应时间延长，操作能力减退而末达到间延长，操作能力减退而末达到级者级者l病情在病情在10d以上、以上、8周以内发生下列情况周以内发生下列情况高度乏力，有严重消化道症状及腹水高度乏力，有严重消化道症状及腹水明显的出血倾向明显的出血倾向度以上肝昏迷症状度以上肝昏迷症状黄疸短期内迅速上升，每天黄疸短期内迅速上升，每天TBIL17.1微摩微摩/升升肝功能损害严重，肝功能损害严重，PTA40%l患者既往有慢性活动性肝炎病史患者
14、既往有慢性活动性肝炎病史l高度乏力及严重消化道症状高度乏力及严重消化道症状lTBIL迅速上升，迅速上升，171微摩微摩/100毫升毫升l有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大有面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣及肝脾肿大l腹水出现早，量较多腹水出现早，量较多l白蛋白白蛋白/球蛋白倒置或球蛋白倒置或-球蛋白升高球蛋白升高l胆酶分离现象明显胆酶分离现象明显l发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭发生肝昏迷晚，多死于消化道出血及肾功能衰竭l病情进展相对缓慢，病情进展相对缓慢，PTA呈进行性下降呈进行性下降l临床表现临床表现l实验室检测实验室检测胆酶分离：其中胆酶分离：其中90.2%的死亡率的死亡率高胆红素血症：
15、高胆红素血症：680mol/L的死亡率为的死亡率为75%凝血酶原活动度下降：凝血酶原活动度下降：10%的生存率的生存率7.69%胆固醇下降：胆固醇下降：1.82mmol/L死亡率死亡率91.9%l早期：肝性脑病早期：肝性脑病级，级，PTA 40%l中期：肝性脑病中期：肝性脑病级，级，PTA 30%l晚期：肝性脑病晚期：肝性脑病级，级，PTA 20%，并出现致死性并发症并出现致死性并发症l中枢神经系统中枢神经系统脑水肿和脑疝：脑水肿和脑疝：级或级或级肝性脑病者级肝性脑病者80%以上有以上有脑水肿，为最常见的致死原因脑水肿，为最常见的致死原因颅内大出血颅内大出血l心脏和血管系统心脏和血管系统心脏本
16、身损害心脏本身损害高动力循环高动力循环l呼吸系统呼吸系统肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肺部感染、出血、急性心源性肺水肿肝肝-肺综合症肺综合症肝性胸水肝性胸水l一、发生机制一、发生机制l1、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现、肝炎病毒直接侵犯：心肌细胞发现HBVDNAl2、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血、凝血机制障碍：心内膜、心外膜、室间隔等出血l3、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓、胆汁酸盐的刺激：窦性心动过缓l4、其他：脑水肿、酸碱失衡、其他：脑水肿、酸碱失衡l二、临床表现二、临床表现l1、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷、心悸、呼吸困难、心绞痛样胸闷l2、心电图异常：、心电图异常：P波、波、T波、波、ST段、段、QRS波群改变、波群改变、l 心动过速、心率失常心动过速、心率失常l3、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、解剖异常：心脏扩大、心肌脂肪变性、心脏棕色萎缩、l 室间隔出血室间隔出血l4、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润、显微镜下：心肌细胞浊肿、空泡形成、坏死炎性细胞浸润l一、发生机制一、发生机制l1、肝内血流短路、肝内血流短路l2、肺内动静脉
