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1、仅供学术交流使用1 仅供学术交流使用患患者者首选首选(First choice)第二选择第二选择(Second Choice)备选备选(Alternatives Choice)ASAMA 必要时必要时SABA 必要时必要时LAMA LABASABA 和和 SAMA茶碱茶碱BLAMALABALAMA 和和 LABASABA 和和/或或 SAMA茶碱茶碱CICS/LABA LAMALAMA 和和 LABALAMA和和PDE4 抑制剂抑制剂LABA和和PDE4 抑制剂抑制剂PDE4 抑制剂抑制剂茶碱茶碱SABA和和/或或SAMADICS/LABALAMAICS/LABA 和和 LAMAICS/LAB
2、A 和和 PDE4 抑制剂抑制剂LAMA 和和 LABALAMA 和和 PDE4 抑制剂抑制剂羧甲斯坦羧甲斯坦SABA和和/或或SAMA茶碱茶碱2SABA：短效2受体激动剂 LABA：长效2受体激动剂SAMA：短效胆碱能受体拮抗剂 LAMA：长效胆碱能受体拮抗剂 ICS：吸入性糖皮质激素Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(
3、GOLD)2013.Available from www.goldcopd.orgCOPD稳定期药物治疗方案（2013年GOLD治疗指南）仅供学术交流使用3Adapted from Rabe KF.Expert Rev Resp Med 2010;4:543555.PDE4抑制剂作用原理PPPPPDE4PDE4抑制剂cAMP,炎症与PDE4抑制剂仅供学术交流使用4目目 录录123罗氟司特临床研究概述罗氟司特临床研究概述ACROSS ACROSS 研究设计研究设计4 4ACROSS ACROSS 安全性数据安全性数据ACROSS ACROSS 有效性数据有效性数据仅供学术交流使用5罗氟司特临床研
4、究概述罗氟司特临床研究概述仅供学术交流使用6III期早期阶段期早期阶段 1年研究年研究M2-111(N=1173)M2-112(N=1513)关键研究关键研究1年研究年研究M2-124(N=1523)M2-125(N=1568)剂量选择剂量选择 M2-107(N=1411)6个月研究个月研究I 期和期和 II 期研究期研究加入研究加入研究6个月研究个月研究M2-127(N=933)M2-128(N=743)亚洲患者研究亚洲患者研究6个月研究个月研究ACROSS(N=626)中国正常人群中国正常人群PK研究研究101-EC(N=32)仅供学术交流使用7Calverley PMA,et al.La
5、ncet 2009;374:685694.仅供学术交流使用罗氟司特改善支气管舒张剂前和后FEV1（M2-124,125)8Calverley PMA,et al.Lancet 2009;374:685694.仅供学术交流使用Rabe KF.Br J Pharm 2011;163:53-67.LABA=长效2受体激动剂SAMA=短效胆碱能受体拮抗剂9仅供学术交流使用ACROSS 研究在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。CHEST 2014;145(1):445210亚洲III期临床试验ACROSS仅供学术交流使用ACROSSA COPD study inve
6、stigating ROflumilast on safety and effectiveneSS in China,Hong Kong and Singapore在中国大陆、香港和新加坡的COPD 患者中，与安慰剂相比较，评估罗氟司特片剂500 g 每日一次对肺功能的影响，并提供罗氟司特的安全性和耐受性数据.试验周期：试验周期：2011 年3 月4 日（首例患者入组）至2012 年5 月16 日（末例患者出组）11仅供学术交流使用43 个试验中心：中国大陆中国大陆36 36 个，纳入个，纳入579579例患者例患者(92%)(92%)香港香港3 3 个：威尔斯亲王医院、玛丽医院、玛嘉烈医院，
7、纳入个：威尔斯亲王医院、玛丽医院、玛嘉烈医院，纳入31 31 例例患者患者(5%)(5%)新加坡新加坡4 4 个：樟宜综合医院、陈笃生医院、个：樟宜综合医院、陈笃生医院、KC Ong KC Ong 胸部医疗诊胸部医疗诊所、新加坡中央医院，纳入所、新加坡中央医院，纳入16 16 例患者例患者(3%)(3%)主要研究者:钟南山院士，郑劲平教授呼吸疾病国家重点实验室，广州医科大学附属第一医院12仅供学术交流使用13ACROSS 研究设计仅供学术交流使用单盲单盲双盲双盲,随机化随机化(1:1),平行分组平行分组 基线4 周V0RVE罗氟司特 500g o.d.V0:访视 0 R:随机化 VE:访视结束
8、安慰剂 o.d.o.d.:一天一次治疗24周安全性随访安全性随访维持治疗维持治疗:ICS/LABA or LAMA随访30天仅供学术交流使用主要入组标准:年龄年龄40 至至80 岁（含岁（含40 和和80 岁）岁）;中国、马来或印度种族中国、马来或印度种族;在基线访视在基线访视V0 之前，之前，COPD 症状的病史至少症状的病史至少12 个月个月;吸入支气管舒张剂后吸入支气管舒张剂后FEV1:FVC 比值比值 0.70;吸入支气管舒张剂后吸入支气管舒张剂后FEV1 50%预计值预计值;吸烟者或既往吸烟者（吸烟者或既往吸烟者（10 包年）包年）;在在V0 至随机访视（至随机访视（V2）之间，没有
9、发生中度或重度之间，没有发生中度或重度COPD 加重和加重和/或没有发生需要抗生或没有发生需要抗生素治疗的素治疗的COPD 加重加重;在随机访视前一周内使用急救药物（沙丁胺醇）的次数在随机访视前一周内使用急救药物（沙丁胺醇）的次数 14 揿。揿。Slide 15仅供学术交流使用16795 例患者登记入组例患者登记入组626例例 随机分组随机分组313例纳入罗氟司特例纳入罗氟司特500mg OD组组313 例纳入安慰剂组例纳入安慰剂组169 例在按标准筛选过程中例在按标准筛选过程中提前退组提前退组246例完成研究例完成研究263例完成研究例完成研究67 例中断治疗原因例中断治疗原因:2 例死亡例
10、死亡19 例不良事件例不良事件9例例 COPD 急性加重急性加重25例例 患者自行退出患者自行退出2例例 医生建议退出医生建议退出6例例 随访失败随访失败2例例 按原定标准停药按原定标准停药4例例 其它情况其它情况50例中断治疗原因例中断治疗原因:2例死亡例死亡6例不良事件例不良事件7例例COPD 急性加重急性加重19例患者自行退出例患者自行退出4例医生建议退出例医生建议退出5例随访失败例随访失败4例按原定标准停药例按原定标准停药3例其它情况例其它情况ACROSS 研究人群仅供学术交流使用17ACROSS有效性研究终点主要终点指标：使用支气管舒张剂之前的主要终点指标：使用支气管舒张剂之前的FE
11、V1平均水平较随机访视（平均水平较随机访视（V2）时的改变。）时的改变。次要终点指标：次要终点指标：-应用支气管舒张剂之后的FEV1 水平较随机访视（V2）时的改变;-其他肺功能检测指标;-急救药物使用情况;-症状评分;-TDI（试验药物治疗24 周后，BDI 呼吸困难指数评估值较随机访视V2时的改变）;-COPD 急性加重。仅供学术交流使用18 ACROSS ACROSS 有效性数据有效性数据仅供学术交流使用19ACROSS人口学数据人口学数据 I仅供学术交流使用20ACROSS人口学数据人口学数据 II仅供学术交流使用D D=71mL(95%CL:0.046,0.095)P.0001D D
12、=68mL(95%CL:0.044,0.092)P.0001FEV1平均改变(L)安慰剂罗氟司特500mg OD支气管舒张剂前支气管舒张剂前FEVFEV1 1支气管舒张剂后支气管舒张剂后FEVFEV1 1罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后罗氟司特显著改善支气管舒张剂前和后FEV1仅供学术交流使用22D D=109mL(95%CL:0.061,0.157)P.0001D D=101mL(95%CL:0.055,0.146)P.0001 FVC平均改变(L)安慰剂罗氟司特500mg OD支气管舒张剂前支气管舒张剂前FVC支气管舒张剂后支气管舒张剂后FVC仅供学术交流使用23N ROF=313 29
13、4 295 295 295 295N PBO=313 305 305 305 305 305*p0.0001 罗氟司特组与安慰剂组间=71 mlCI 46;95P65 中国人种当前吸烟者既往吸烟者重度COPD极重度COPD使用LAMA治疗未使用LAMA治疗使用SAMA治疗未使用SAMA治疗使用ICS/LABA治疗未使用ICS/LABA治疗以肺气肿表现为主以慢性支气管炎表现为主合并肺气肿和慢性支气管炎完成研究者-0.30-0.26-0.22-0.18-0.14-0.10-0.06-0.020.020.060.100.140.180.220.260.300.340.38支气管舒张剂前FEV1及95
14、%可信区间亚组罗氟司特治疗亚组分析仅供学术交流使用 在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。在肺功能和症状评价终点方面，没有观察到ACROSS数据和全球临床数据之间存在显著差异。作为抗炎治疗药物，罗氟司特可以作为降低疾病进展风险的治疗选择（如肺功能减弱，COPD急性加重），而非改善当前症状。30小结仅供学术交流使用31ACROSS ACROSS 安全性数据安全性数据仅供学术交流使用不良事件不良事件罗氟司特罗氟司特 500m mg OD(n=315)n(%)安慰剂安慰剂(n=311)n(%)腹部不适3(1.0)0腹痛3(1.0)0腹泻19(6.0)3(1.0)排
15、便次数增多6(1.9)0恶心3(1.0)0体重下降3(1.0)2(0.6)食欲减退17(5.4)2(0.6)头晕4(1.3)1(0.3)头痛4(1.3)0失眠6(1.9)0COPD3(1.0)032至少至少1%患者报告的，研究者判断与试验药物相关的不良事件患者报告的，研究者判断与试验药物相关的不良事件报告最多的与试验药物相关的AE 是腹泻，罗氟司特组比安慰剂组高（罗氟司特组和安慰剂组分别为19 例6.0%和3 例1.0%）。其他报告罗氟司特组比安慰剂组高的AE见上，这些数据与预期的COPD 患者应用罗氟司特的安全性一致。仅供学术交流使用百分率%腹泻频繁排便恶心消化道不良反应 在ACROSS和全
16、球COPD安全性汇总中耐受性特征相似仅供学术交流使用消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。消化道不良反应消化道不良反应 在在ACROSS和全球和全球COPD安全性汇总中耐受性特征相似。安全性汇总中耐受性特征相似。500 g QD被认为是中国患者的可接受剂量。被认为是中国患者的可接受剂量。34小结仅供学术交流使用35 在中国人群中，罗氟司特500 g QD显示了持续、一致和显著的肺功能改善。在肺功能和症状评价终点方面，未观察到ACROSS数据和全球临床数据之间存在显著差异。有效性有效性3.在中国大陆、香港在中国大陆、香港和新加坡的和新加坡的COPD 患患者中进行的者中进行的一项为期一项为期6 6个月的随机、双盲、个月的随机、双盲、安慰剂对照、多中心安慰剂对照、多中心的的III III 期临床试验。期临床试验。ACROSSACROSS安全性安全性2.1.总结 消化道反应是罗氟司特的消化道反应是罗氟司特的主要不良事件。主要不良事件。消化道不良反应消化道不良反应 在在ACROSS和全球和全球COPD安全安全性汇总中耐受性特征相似。性汇总中耐受性特征相似。500
