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1、从循证医学和指南变迁看ACS的抗栓治疗2对对 ACS 发病机制的认识发病机制的认识1910 年苏联年苏联 Obraztsov 和和 Strazhesko 首次描述首次描述 5 例例 AMI，3 例尸解发现冠状动脉有例尸解发现冠状动脉有血栓形成血栓形成直至直至 80 年代初年代初,血栓的作用意血栓的作用意见不一见不一抗栓治疗未受重视抗栓治疗未受重视370 年代末年代末80年代初对年代初对 ACS 认识的突破认识的突破1980 年年 Dewood 等在新英格兰医等在新英格兰医学杂志发表的文章，具有划时代意学杂志发表的文章，具有划时代意义。义。STEMI 4h 87%血栓闭塞血栓闭塞 12 24 h
2、 65%血栓闭塞血栓闭塞80 年代早期逐渐对年代早期逐渐对 ACS 发病机制发病机制有了统一认识：有了统一认识：不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成抗栓治疗得到重视，展开一系列试抗栓治疗得到重视，展开一系列试验研究验研究4 80年代中期确立了抗血小板和抗凝治疗在年代中期确立了抗血小板和抗凝治疗在ACS治疗中治疗中的地位的地位ISIS-2（17 187 例患者）试验为最具代表性研究例患者）试验为最具代表性研究after:ISIS-Group,Lancet II(1988)349死亡累计数死亡累计数随机天数随机天数链激酶链激酶+阿司匹林阿司匹林链激酶链激酶阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂（死亡率下降（
3、死亡率下降53%）5ACS抗血小板和抗凝治疗的必要性抗血小板和抗凝治疗的必要性血小板在血栓形成过程中起关键作用(始动因素)血小板也是炎症、动脉粥样硬化形成的关键调节因子白血栓(血小板+白细胞)是可逆的，为血栓形成的早期阶段-NSTE-ACS凝血酶在红色血栓形成中起关键作用红血栓(血小板+白细胞+纤维蛋白+红细胞)是血栓形成的最终结果-STEMI，少部分可自溶STEMI：再堵塞与再灌注交替出现6ACS的发病机理的发病机理Plaque RupturePlatelet AggregationOcclusive ThrombusMICK-MB&=MITroponin 7稳定斑块与不稳定斑块稳定斑块与不
4、稳定斑块 8组织因子组织因子血浆凝血级联反应血浆凝血级联反应凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白血栓血栓血小板聚集血小板聚集GP IIb/IIIa构象激活构象激活胶原胶原血栓烷血栓烷 A2ADPAT阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GP IIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂Xa因子因子TRA抗血小板抗血小板抗凝抗凝AT抗栓是抗栓是ACSACS治疗的关键治疗的关键9ACS抗血小板治疗抗血小板治疗 1000.51.01.52.0不稳定心绞痛不稳定心绞痛稳定型心绞痛稳定型心绞痛总体总体危险比（可信区间）阿司匹林 vs.对照组危险降低P0.000146%53%33%37%有利
5、于阿司匹林有利于阿司匹林有利于对照组有利于对照组Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86 治疗治疗AMI 病人病人 5周，每周，每1000人人可减少死亡可减少死亡24人人 2年，每年，每1000人人可减少可减少MACEs 36次次1112循证医学证据最充分的药物之一循证医学证据最充分的药物之一u 超过超过 200 200 个大规模随机临床个大规模随机临床 对照研究对照研究u 参与人数超过参与人数超过 2020万人万人u 安全性可靠：经过安全性可靠：经过 110 110 年临年临 床应用验证床应用验证u 世界各国指南一致推
6、荐阿司世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防匹林用于血管事件预防美国新闻周刊美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物13BMJ 1988;296:3136N Engl J Med 1989;321:18258Lancet 1998;351:175562首次心肌梗死下降44%缺血性心脏病降低20%心血管事件下降15%；心梗下降36%心血管死亡下降44%；心血管事件降低23%缺血性卒中下降24%Lancet 1998;351:23341Lancet 2001;357:8995N Engl J Med 2005;352:129330414Antith
7、rombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg 1.9%65 23（P.0001）15阿司匹林剂量高剂量对阿司匹林剂量高剂量对PCI患者无额外效益患者无额外效益Lancet 2010;376:1233阿司匹林低剂量
8、阿司匹林高剂量CV 死亡,MI 或卒中16对对ACS 患者患者波立维波立维可以加强可以加强阿司匹林的阿司匹林的抗血小板治疗抗血小板治疗试验试验 人群人群 n 时间时间 RRCURE NSTE-ACS 12562 3-12m 0.80(0.72-0.9)PCI-CURE PCI 2658 9m 0.7(0.5-0.97)CLARITY STEMI 3491 30d 0.8(0.65-0.97)COMMIT Acute MI 45852 4w 0.91(0.86-0.97)10.5利于双重利于双重抗血小板抗血小板利于单一利于单一抗血小板抗血小板+17氯吡格雷治疗氯吡格雷治疗ACS的循证医学证据的循
9、证医学证据 CLARITY TIMI-28：在标准溶栓和ASA治疗基础上加用氯吡格雷使 STE-AMI患者梗死相关动脉开通率增加36%；COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的 死亡率、再梗及中风发生率下降9%；CURE：持续服用氯吡格雷平均9个月使UA/NSTEMI 患者心脑血管事件风险下降20%；CREDO study 持续服用氯吡格雷12个月，心脑血管事件风险下降27%；ACOS:氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率；CHRISMA：在ASA基础加用氯吡格雷28个月，使心血管疾病确诊患者缺血事件减少17.1%。181.Bertrand ME et l.Eur
10、Heart J 2002;23;18091840.临床怀疑临床怀疑ACSACS体格检查体格检查ECG 监测监测,采集血样采集血样诊断不明确诊断不明确持续持续ST段抬高段抬高非持续性非持续性ST段抬高段抬高GP IIb/IIIa 溶溶栓、栓、PCI高危高危低危低危强化：强化：GP IIb/IIIa,早期介入：冠脉造影早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定第二次肌钙蛋白测定阳性阳性两次阴性两次阴性ASAPCI,CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况或内科治疗取决于临床和造影情况*如果患者在如果患者在5天内有可天内有可能进行能进行CABG的话省略的话省略氯吡格雷氯
11、吡格雷LMWH,-受体阻滞剂受体阻滞剂,硝酸酯类硝酸酯类19ACC/AHA2007年8月无论是否行PCI，都应尽早在阿司匹林的 基础上加用氯吡格雷300mg，随后给以每天75mg，至少1个月，最好维持12个月ESC2007年6月ACCP 82008年7月 ACC/AHA 2007年12月 无论是否接受再灌注治疗，都应加用氯吡格雷75mg/日，至少14天，最好1年；ESC2008年8月ESC 2007年6月 在PCI术前至少6小时(最好1天前)给予氯吡格雷 300mg负荷量；如给药时间 1月，最好维持1年；植入药物洗脱支架持续氯吡格雷治疗至 少12个月ESC 2007年6月 AHA/ACC200
12、7年12月AHA/ACC2007年8/12月除非有禁忌症,患者应无限期使用ASA 75-162毫克；ACS后或PCI支架植入后应联用氯吡格雷75毫克和ASA,并用至一年.ESC2006年7月2021血小板血小板GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板受体拮抗剂是目前最强效的抗血小板药物药物PCIPCI患者接受患者接受GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗可使患者明显获受体拮抗剂治疗可使患者明显获益益应在阿司匹林及氯吡格雷基础上加用GP IIb/IIIa受体拮抗剂中高危患者获益更加明显STEMI预行PCI患者应在术前尽早加用GP IIb/I
13、IIa受体拮抗剂阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GP IIb/IIIa受体拮抗剂安全有效GPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂22GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗荟萃分析受体拮抗剂治疗荟萃分析荟萃分析表明，GPb/a受体拮抗剂对接受PCI的ACS患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。23GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗相关指南受体拮抗剂治疗相关指南2007年ACC/AHA/SCAI关于UA/NSTEMI的PCI指南指出：对预行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高危患者，应静脉应用GPb/a拮抗剂。对可能行PCI的患者，阿昔单
14、抗是上游GPb/a受体拮抗剂的首选药物，对于不行PCI的患者，依替巴肽或替罗非班是首选药物。ACC/AHA 2007年关于STEMI的PCI指南指出，对于已接受抗凝、拟行PCI的患者，应考虑应用GPb/a受体拮抗剂。24新型抗血小板药物新型抗血小板药物近年来新研制出的ADP P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。25HR(95%CI)=0.83(0.740.93)P=0.0013
15、PLATO NSTE-ACSPLATO NSTE-ACS亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终亚组：替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件点事件17%17%主要终点：心血管死亡主要终点：心血管死亡/心肌梗死心肌梗死/卒中的复合终点卒中的复合终点12.3%10.0%Lindholm D et al.Eur Heart J.2014;35(31):2083-2093氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛26PLATO NSTE-ACS PLATO NSTE-ACS 亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主要出血风险要出血风险HR(95%CI)=1.07(0.951.1
16、9)P=0.2613.4%12.6%Lindholm D et al.Eur Heart J.2014;35(31):2083-2093*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛272012 ACCF/AHA UA/NSTEMI 指南指南Circulation August 14,2012药物药物推荐级别推荐级别证据水平证据水平PCI 前前氯吡格雷；或氯吡格雷；或IB替格瑞洛；或；或IB静脉静脉 GP IIb/IIIa 拮抗剂（拮抗剂（I，A），倾向于选择依替），倾向于选择依替非巴肽和替罗非班（非巴肽和替罗非班（I，B）PCI 时时氯吡格雷（若氯吡格雷（若 PCI 前未
