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1、2023人血清白蛋白在心脏手术中的应用人血清白蛋白(humanserumalbumin,HSA)是一种从人血浆中提取纯化而来的血液制品。HSA主要用于血容量扩容治疗、危重症患者的液体治疗、出血性休克、低白蛋白血症的纠正等。除此之外，HSA在心脏手术中有着广泛的作用。接受心脏手术的患者往往合并不同类型的心功能异常,这大大增加了围手术期液体管理的难度。一部分患者在心脏手术中需要进行CPB,这一过程造成的炎症反应、缺血再灌注损伤、器官损伤等都对患者的预后有着不良影响。因此，心脏手术围手术期进行合理的液体管理和有效的液体治疗对维持组织灌注、保护重要器官、改善患者的预后至关重要。HSA的使用可以发挥其独
2、特的作用。文章就HSA的作用及其对心脏手术的影响，以及与心脏手术后并发症的关系进行综述。1HSA在心脏手术中的作用1.1扩充血容量避免液体过量是心脏手术患者围手术期管理的核心原则之一。与晶体液相比，等量的胶体液往往有更强和更持续的循环扩容作用，合理应用胶体液有助于减少液体治疗中组织水肿的发生。HSA的扩容效果为80%100%(以4%或5%溶液为例)，高渗性HSA的扩容效果可达300%oHSA的使用使应用小剂量液体扩容成为可能。除此之外，HSA扩容持续时间可长达4h,可以满足心脏手术术中和术后扩容的维持时间1。1.2改善微循环HSA能够有效地保护和改善微循环结构和功能,这主要是因为白蛋白有助于维
3、持血管内皮细胞糖萼被膜的完整性2-3。糖萼被膜是一种位于血管内皮的多糖崔白质复合物，是由蛋白多糖、糖蛋白和可溶性蛋白质组成的动态且复杂的生物化学结构。糖萼被膜的骨架成分是锚定在细胞膜上的蛋白聚糖和糖蛋白链,上面结合附着有糖胺聚糖链，包括硫酸肝素、硫酸软骨素、透明质酸等4。糖萼被膜结合容纳了各种大分子物质，如血浆蛋白成分、趋化因子、多种受体、生长因子、多种酶类、细胞黏附分子等，这些都保证了微循环血管内皮结构和功能完整性，并且在血管舒-缩、凝血抗凝、炎症反应抗炎反应和组织氧化抗氧化等平衡调节中发挥作用。与心脏手术和CPB有关的内皮细胞糖萼被膜受损会导致血管的通透性增加,微循环灌注恶化，从而导致终末
4、器官并发症的发生5。研究发现，白蛋白对缺血再灌注模型毛细血管表面糖萼的损失具有保护作用6,并能减轻失血性休克中糖萼的损伤，促进其恢复7,这表明白蛋白能够有效保护血管内皮细胞。白蛋白对内皮细胞糖萼的保护作用是通过鞘氨醇-1磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)来实现的，S1P由红细胞产生并储存在红细胞的细胞膜中，可通过白蛋白被提取出来,从而用于细胞信号转导。白蛋白促进了S1P在水中的溶解度，经过溶解并且未被绑定的SIP是SIP的活性形式，大约500个白蛋白分子能够提取出1个SlP分子89。S1P能激活G蛋白耦联的S1P1受体，进一步激活内皮细胞中Rho家族小GTPaseR
5、acI,从而促进了黏附分子的紧密连接，因此SIP能够改善血管屏障，稳定内皮糖萼。同时S1P还能够降低基质金属蛋白酶的活化（金属蛋白酶是内皮细胞被膜降解的重要酶类），从而减轻内皮细胞表面糖萼成分的损失降解10。1-3减少术中炎症反应心脏手术创伤及CPB过程中血液与CPB管路接触会激活患者体内的内皮细胞、中性粒细胞、血小板，引起各种促炎介质和炎症因子大量释放，导致炎症反应过程中的信号转导出现异常。同时也会造成人体内促氧化和抗氧化失衡，促使氧化应激反应的发生。如果炎症反应进一步失控将会对组织器官造成损害，严重者会发生全身炎症反应综合征，显著增加患者病死率。HSA的合理应用可以减少心脏手术中的过度炎症
6、反应。一方面是因为白蛋白的抗氧化性，人体血浆大部分的抗氧化能力都由白蛋白提供。这一特性主要来源于几个方面：白蛋白与金属的结合能力，其中铜和铁是非常重要的11。血浆中游离Cu+和Fe2+会与过氧化氢发生芬顿反应，产生有害的羟自由基。而HSA能够与游离Cu+和Fe2+结合并将其氧化，从而限制芬顿反应发生，减少羟自由基的产生对人体造成的损害。白蛋白分子上的半胱氨酸34具有氧化还原特性Il半胱氨酸34上的筑基占血液中所有筑基的80%,是血管内最重要的抗氧化基团12。白蛋白可以通过结合转运具有抗氧化作用的物质如胆红素、一氧化氮（nitricoxide,NC）等发挥抗氧化作用13。白蛋白含有一个与胆红素相
7、结合的高亲和力位点（Lys240）,白蛋白与胆红素相结合，通过抑制脂质的过氧化产生抗氧化作用。另一方面，白蛋白通过影响炎症细胞和转录因子表达发挥其抗炎作用。有研究显示白蛋白能够抑制促炎因子IL-1、IL毛、TNFF及C-反应蛋白的表达，从而抑制炎症反应的发生14。此外，白蛋白还与各种组织蛋白的转录密切相关，其能够通过上调激活NF-B途径减轻炎症损伤。1.4抗凝血和抗血栓白蛋白具有抗凝血和抗血栓作用，其调节凝血功能的主要机制是：促进纤维蛋白溶解；和血液中的NO相结合，通过抑制NO的快速失活延长No对血小板的抗聚集作用；与花生四烯酸、前列环素、血小板活化因子相结合，抑制凝血过程；结合抗凝血酶In,
8、增强抗凝血酶In对凝血因子X的抑制，有助于维持凝血与抗凝作用的平衡口5-16。1.5用作CPB预充液首先，在CPB的预充液中添加HSA有助于更好地维持胶体渗透压，早在2004年的一项研究中指出，CPB期间，与预充晶体液的患者相比，预充HSA的患者血浆胶体渗透压下降值减少了3.6mmHg(1mmHg=0.133kPa)17;其次，与晶体相比，由于白蛋白的抗氧化和抗炎作用，其作为CPB的预充液引起的炎症反应更轻微；最后，CPB期间会有部分血小板被激活，并且吸附在由人工材料所制成的管腔内壁上，这会造成循环中血小板的损耗，增加术中出血的风险，白蛋白能够与NO相结合形成硝基化的白蛋白，后者能够抑制血小板
9、的聚集，防止血小板的黏附，保护血小板的数量和功能18。与此同时，血液与管腔内壁接触会激活内源性凝血途径，而白蛋白具有与肝素相似的空间结构，且带有大量负电荷，能够与带正电荷的抗凝血酶In相结合，进而发挥抗凝作用。研究表明使用HSA作为预充液的患者，围手术期失血量显著低于使用人工胶体者，且其术后出血量及对血液制品(红细胞、冰冻血浆、血小板)的需要量更低口9。在儿童心脏手术中，使用10%的白蛋白来代替新鲜冰冻血浆作为CPB的预充液能够显著减少围手术期的输血量20。这都表明使用HAS作为CPB预充液对患者而言更加有益。然而最新一项研究中却得出了不同结果，研究发现与使用醋酸林格溶液相比，使用4%白蛋白作
10、为CPB预充液和围手术期容量治疗没有显著降低患者术后90d发生严重不良事件的风险21。由于这是一个复合结局，所以又对单个结局进行分析，结果发现使用白蛋白显著降低了心肌损伤的风险。这是因为白蛋白具有心脏保护特性，可以保护冠状动脉内皮糖萼，并且改善心脏的功能22。然而，与醋酸林格溶液相比，使用HSA的患者围手术期红细胞和纤维蛋白原浓缩物的输注更多，这表明使用醋酸林格溶液对减少心脏手术出血似乎更有益。在未来需要更多的临床研究来探究不同类型液体用作CPB预充液对心脏手术预后的影响。1.6预防肺水肿与晶体液相比，HSA能够产生更持久的血管内体积扩张作用，防止全身液体超载，有效减轻肺间质水肿。这种潜在的减
11、容作用能够预防肺水肿，减轻右心室的损伤。既往研究发现在成年急性呼吸窘迫综合征的患者中，接受HSA治疗的患者氧合效果似乎更好23-24。这一发现可以解释为肺泡毛细血管渗漏减少的结果，虽然这一效果并没有转化为生存率的提高，但是在心脏手术中使用HSA可能对患者的肺功能有一定的保护作用。1.7纠正低白蛋白血症接受心脏手术的患者术前往往需要进行风险评估，近年来，虚弱标志物/虚弱指数被用于术前风险评估。该模型基于4项寸留示：低血清白蛋白（34g/LI5m步行时间、握力与KatZ指数25。其中血清白蛋白是可干预的指标。已有研究证明，单纯的低白蛋白血症与患者的不良预后相关,术后的低白蛋白血症（23g/L）会使
12、肾衰竭风险增加6.98倍，因出血再手术的风险增加3.33倍26。Berbel-Franco等27最近发表的一项研究也证明，心脏术后血清白蛋白水平较低的患者住院死亡率、败血症及出血相关并发症发生率较高JCU住院时间较长。因此可以通过输注HSA纠正患者的低白蛋白血症，改善心脏手术患者的预后，提高生存率。2白蛋白的使用与心脏术后并发症的关系2.1对心脏术后失血和凝血的影响尽管白蛋白本身具有抗凝血作用，并且输注HSA会导致患者血液稀释，但与人工胶体(羟乙基淀粉)相比，白蛋白对凝血功能的影响似乎要轻。deJonge等28在健康志愿者中比较了6%羟乙基淀粉(hetastarch,HES)和4%HSA,发现
13、HES显著降低了血液中的血管性血友病因子。HES的大量使用会导致血栓形成受阻，凝血功能障碍，这一现象也在接受冠状动脉旁路移植术的患者中被发现。Avorn等29在对照研究中发现，冠状动脉旁路移植术患者术中使用HES与术后出血风险显著相关,并且两者存在剂量依赖效应，HES使用的越多，术后出血风险就越高。这些研究均表明与HES相比，使用白蛋白对心脏手术患者术后凝血功能影响更小。2.2对心脏术后肾功能的影响关于术中白蛋白的使用与术后肾损伤的关系目前仍然存在争议。既往有研究表明，低白蛋白血症是非体外循环冠状动脉旁路移植术(Off-PUmPcoronaryarterybypassgrafting,OPCA
14、B)后发生急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)和发生AKI后死亡的独立危险因素30。随后该研究团队又发现，在术前血清白蛋白40g/L的OPCAB患者中，若术前给予患者20%HSA可显著降低术后AKI的发生31。这样看来，在低白蛋白血症患者中应用外源性HSA保护肾脏的想法似乎是合理的。在接受心脏手术的儿童中，维持较高的正常血清白蛋白水平可能会降低术后AKI的风险32。这是由于白蛋白能够维持血管内皮细胞糖萼被膜的完整性，减轻术中炎症反应，从而减轻缺血和炎症对肾脏带来的损伤。然而Frenette等33的研究却发现）心脏手术中AKI的发生与白蛋白存在剂量依赖性，白蛋白的使用与AKl
15、风险增加相关（I这是第1个显示输注白蛋白与AKI风险增加之间存在剂量-反应关系的研究。之前的倾向性评分分析报道显示在心脏外科手术患者中，接受白蛋白治疗的患者AKI的风险增加了两倍33-34。但是这一发现得到了质疑，有研究认为这项倾向性评分分析中，倾向匹配没有包括已知的AKI独立危险因素（如术前低白蛋白血症、心导管检查等），因此该研究并没有对接受心脏手术的患者使用白蛋白提供明确的结论35。未来仍需要高质量的研究探讨HAS的使用对心脏术后AKI的影响。2.3对心脏术后生存率的影响早期人们认为HSA的使用会增加术后病死率,这导致HSA的使用受到质疑，然而这一观点在随后的临床试验中被推翻。在一项纳入了
16、6188例患者的回顾性研究中发现，接受心脏手术的成年患者加用HSA溶液与单独使用晶体液相比，可以降低50%的院内死亡风险36。在另一项对19578例冠心病冠状动脉旁路移植患者的大型回顾性分析中，Sedrakyan等37发现，与其他非白蛋白胶体相比，使用HSA可相对降低25%的病死率。这表明术中使用白蛋白对患者术后生存率似乎有着积极的作用。然而，这些研究都是回顾性研究，纳入的患者本身可能合并某些HSA的潜在适应证（如术前低白蛋白血症），这导致HSA的益处被放大。因此，未来需要进行高质量的前瞻性研究探讨白蛋白对心脏术后病死率的影响。3白蛋白的不良反应3.1过敏反应包括HSA在内的胶体都有可能发生类过敏反应，其中HES过敏反应的发生率比HSA要高38。注射用HSA来源于健康人的血浆，经
