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1、2023肝硬化患者的内毒素血症肝硬化(尤其是失代偿性肝硬化)患者常发生内毒素血症。内毒素是革兰阴性菌细胞壁的裂解产物，其实质是细菌细胞壁上的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)内毒素血症可促发机体的炎症反应，干扰细胞代谢，影响器官功能，加重病情的发展。认识肝硬化患者的内毒素血症，加强防范并及时予以干预，对降低肝硬化的各种并发症、提高救治率具有积极而重要的意义。-、内毒素血症的形成机制1.机体免疫功能减退肝硬化患者细胞免疫和体液免疫功能均有明显下降，表现为多个方面，如：NK、CTL活性下降，T细胞亚群失衡及活性异常，补体生成不足，补体介导的免疫调理作用减弱等。全身及局部免疫功能
2、下降，对源于腹腔、胆系和胸腔等各部位的感染不能有效控制，对血液中的内毒素失去灭活能力。2.肠道黏膜屏障功能破坏肠源性内毒素是肝硬化患者内毒素血症的重要成因。肝硬化门脉高压的形成引起肠道静脉回流不畅，导致肠道蠕动功能下降，肠黏膜淤血、水肿、糜烂,肠道黏膜屏障功能由此被破坏，通透性增加，大量内毒素进入血液,形成内毒素血症。3.肠道微生态系统失调正常肠道内的专性厌氧菌在95%以上，其数量远远超过革兰阴性菌。这种以肠道厌氧菌作为绝对优势形成的微生物屏障，可以限制有致病作用的肠道微生物与黏膜上皮接触。同时这些专性厌氧菌通过产生细菌素、抗菌肽类物质对致病微生物及其产物起到强大的生物拮抗作用。肝硬化时肠道菌
3、群失调，细菌移位，导致大肠埃希菌等革兰阴性杆菌过度繁殖，生成大量内毒素。4.肝脏不能有效清除内毒素肝脏KUPffer细胞吞噬功能下降，不能有效灭活内毒素；由于门脉压力增高，门体分流,来自肠道的静脉血部分未流经肝脏解毒,直径进入体循环；另外门脉高压时，肝脏淋巴液回流增加，内毒素可通过腹腔-胸导管直接进入体循环，导致内毒素血症。二、内毒素血症的危害1.引起全身炎性反应综合征内毒素对靶器官和靶细胞可直接造成损伤，并可作用于靶细胞诱导释放TNF-OkIL-6、-OH-等炎性细胞因子和氧自由基，形成炎症的级联反应,引起全身炎性反应综合征，进一步发展可导致多器官功能障碍综合征或多器官衰竭。2.加重肝损伤内
4、毒素可直接损伤肝细胞，引起肝脏微循环障碍，激活KUPffer细胞和单核细胞后，通过释放细胞因子、炎性介质、氧自由基、一氧化氮、内皮素及细胞间粘附因子，破坏肝窦内皮细胞和微血管，激活凝血系统，导致微血栓形成，加重肝细胞损伤和肝纤维化过程。3.诱发肝性脑病内毒素通过影响血管内皮细胞的功能，可影响脑组织的血液循环，使血脑屏障的通透性增加，各种毒性代谢物质更容易进入脑组织；同时内毒素可直接干扰脑细胞代谢，增加脑组织中Y-氨基丁酸等假性神经递质和氨的水平，诱发肝性脑病。4.影响凝血功能内毒素可破坏血管内皮细胞，干扰肝脏凝血因子合成，影响血小板的聚集和黏附，因而容易诱发出血或加重出血。5.加重代谢紊乱肝硬
5、化时本已存在代谢紊乱，内毒素血症可加重这一紊乱过程。失代偿性肝硬化患者，肝脏储备功能下降，肝糖原减少，发生内毒素血症时，代谢增速,更易出现低血糖。内毒素可抑制葡萄糖的有氧氧化,促进无氧酵解，使乳酸水平升高，脂肪代谢亢进。大量脂肪酸氧化后所产生的酮体作为糖异生的原料，可诱发酮症酸中毒。三、内毒素血症的防范与干预1.预防和治疗各种感染肝硬化患者肠道和腹腔常发生革兰阴性菌感染，是内毒素的重要来源。对肠道感染和自发性腹膜炎，可经验性选用三代头泡或嗤诺酮类抗菌药物,感染严重者可选用含有-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物。利福昔明是利福霉素的衍生物，为口服肠道不吸收抗菌药物，可有效地抑制肠道内细菌的过度繁殖，并具
6、有免疫调节和抗炎活性。研究证明，利福昔明-喝型可减少内毒素血症和改善肝硬化患者的血流动力学，已被美国FDA批准用于肝性脑病的治疗。2.保持肠道微生态稳定包括益生菌、益生元和合生元等微生态制剂可以促进人体肠道有益菌株的生长，并抑制有害菌群如产腺酶菌的繁殖；改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环,预防肝性脑病。乳果糖可调节肠道菌群，保持患者大便通畅，减少肠道内毒素的吸收。3.积极改善肝功，降低门脉压力加强保肝治疗，促进肝细胞再生，可增强肝脏对内毒素的灭活作用。但首先是针对病因治疗，如乙肝、丙肝患者积极抗病毒治疗，酒精性肝硬化应严格忌酒等。降低门脉压
7、力，减轻肠系膜上静脉和下静脉的回流阻力，可有效缓解肠道淤血，有助于恢复肠道黏膜屏障功能。卡维地诺通过cd受体阻断作用和非选择性的B受体阻断作用而具有降门脉压力作用。脾切除加断流术、tips均可有效降低门脉压力，但需严格掌握手术指征。4.拮抗f口抵御内毒素损伤临床常用的甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱具有良好的抗氧化、保护肝细胞作用，能有效抵御内毒素对组织器官损伤。阳离子抗微生物多肽等内毒素拮抗剂仍在实验研究中，尚未进入临床应用。参考文献：1中华医学会肝病学分会肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南.临床肝胆病杂志,2017,33(10):158-172.2中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑
8、病诊疗指南.中华肝脏病杂志,2018,26(10):721-736.3王红芳，李菁，王明霞.细菌内毒素的生物危害性及其拮抗剂研究进展.河北医药,2011,33(17):2656-2658.4陶林(综述)，陈东风(审校).重庆医学,2011,40(14):1409-1410.5戴列军，庞洪，黄铁军肝硬化患者血清可溶性热休克蛋白水平与肠壁通透性的关系研究.实用肝脏病杂志,2015,18:546-547.6ChenG,XuY.Biosynthesisofceriumoxidenanoparticlesandtheireffectonlipopolysaccharide(LPS)inducedsepsismortalityandassociatedhepaticdysfunctioninmaleSpragueDawleyrats.MaterSciEngCMaterBiolAppl,2018;83:148-153.
