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1、自主神经系统与心脏节律的关系自主神经系统与心脏节律的关系 心脏的节律主要决定于心脏自身节律点的自律性,自主神经通过释放相应的神经递质对心脏节律实施调控。正常的心脏节律体现着心脏自主神经的动态平衡，一旦平衡遭到破坏，则会出现节律改变，引起心律失常。实验动物中的多项研究及对猝死复苏病人临床经验的积累表明，自主神经与致命性心律失常之间有深刻联系。自主神经系统对心律失常的发生，维持具有重要作用。主要内容1.心脏的自主神经分布2.自主神经对心脏节律的调控3.自主神经平衡失调与心律失常4.自主神经重构与心律失常5.受体阻滞剂在心肌梗死和心力衰竭中应用心脏的自主神经分布心脏的自主神经分布支配心脏的交感神经节
2、前纤维起源于胸脊髓1_5节灰质的侧角神经元，在脊椎旁的颈、胸交感神经节中与节后神经元发生突触联系，发出节后纤维至干间神经丛(IntertruncalPlexus)，再分支分布于心脏。干间神经丛位于心底部主动脉根部和肺动脉之间的脂肪垫中。心副交感神经起源于延髓的迷走神经背核和疑核，发出节前纤维构成迷走神经主干，自颈静脉孔出颅后沿两侧颈部下行，经胸上口进入胸腔，发出心支至干间神经丛,交换神经元后分布于心脏。心脏有许多神经丛，位于心外膜的脂肪垫中，形态各异，大小差异也非常大。心脏神经丛内不同神经元之间功能相互协调，对心脏传入和传出信息起局部整合作用。位于右上肺静脉前略靠下的神经丛主要支配窦房结及其附
3、近的心房肌，刺激该处可致窦性心动过缓或窦性停搏，并可使其支配区心房肌ERP缩短；位于右下肺静脉与左房交界处的神经丛，主要支配房室结及其附近心房肌，刺激该区可引起房室传导组滞，并可使其附近心房肌ERP缩短。自主神经在心脏各部的分布不均匀自主神经在心脏各部的分布不均匀 窦房结和房室结自主神经纤维分布很丰富，心房次之，心室肌中分布较少；心底部神经末稍分布多于心尖部，心室内传导系统分布稀少。四根肺静脉口部神经纤维的密度显著高于其远端部分，左上肺静脉显著高于右下肺静脉。右侧交感神经主要支配心脏右侧和心室前壁，左侧交感神经主要支配心脏左侧和心室后壁区域。迷走神经节后纤维释放的递质是乙酰胆碱，和心肌细胞上的
4、M2受体结合后发挥效应。M2受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应细胞上。交感神经节后纤维释放的递质为去甲肾上腺素，与肾上腺素能受体结合后发挥作用。心脏的肾上腺素能受体有受体和受体，受体又分为1受体和2受体。窦房结内1受体、2受体密度均高于周围心房肌，而以1受体为主。房室结、希氏束也是以1受体为主。受体有1和2受体。2受体为突触前受体，2受体兴奋后抑制神经末稍释放去甲肾上腺素，通过反馈机制减少其对1受体和受体的刺激 1受体为突触后受体，心脏中1受体远少于受体，左右心室1受体基本相同，心外膜和心内膜的1受体分布也无多大差别。自主神经对心脏节律的调控自主神经对心脏节律的调控 自主神经对心脏节律
5、的调控，主要是通过释放相应的神经递质与相应的受体结合后调节心肌细胞膜离子通道的通透性。自主神经对心脏节律的间接调控肾上腺髓质肾素血管紧张素系统冠状动脉周围血管、和亚单位聚合成GGDP；受体激活后，Gs在GTP的作用下分解为G和有活性的GsGTP复合体，激活腺甘酸环化酶（AC），使细胞内的cAMP水平升高；M2激动后与Gi蛋白偶联，Gi在GTP的作用下分解为G和有活性的GiGTP复合体，抑制腺甘酸环化酶（AC），使细胞内的cAMP水平降低 cAMP 活化的PKPKA蛋白质O4蛋白质磷酸化L钙通道IcaL内流，SR的Ca2+释放磷酸化肌浆网受磷蛋白提高SR对Ca2+的摄取Ik磷酸化Ik加快其衰减，
6、缩短动作电位时程1.自主神经对自律性的影响受体激动对窦房结自律性的影响受体激动对窦房结自律性的影响受体刺激通过Gs蛋白激活ACcAMP增加，cAMP激活蛋白激酶A，促使钙通道磷酸化，Ca2+内流(IcaL和IcaT)，引发起搏频率上升受体刺激增加Ik幅值，加快其衰减过程，受体刺激可使If离子流的曲线右移，降低If离子流的阈电位，使之易于兴奋激活，幅值增大；通过上述机制，加快起搏频率。受体激动受体激动对浦氏纤维自律性的影响对浦氏纤维自律性的影响可使浦氏纤维起搏离子流If曲线右移，即在同样的膜电位水平，If激活程度明显增加，幅度增大，舒张期除极速率增加，另一方面又使浦氏纤维的阈电位下移，自律性增加
7、，严重时可诱发室性早搏。迷走神经对自律性的影响迷走神经对自律性的影响 迷走神经末稍释放乙酰胆碱，乙酰胆碱和细胞膜上M2受体结合，通过G蛋白也可直接作用于乙酰胆碱敏感性钾通道，使之激活开放，加大IkAch，造成SAN、AVN、心房肌细胞膜过度极化，最大舒张电位更负，离开阈电位更远；抑制腺苷酸环化酶，抑制钙通道，减少钙内流；使肌浆网释放Ca2+减少 乙酰胆碱也可使If离子流的激活曲线左移，使If幅度降低，通过这些机制降低自律性。迷走神经对浦氏纤维自律性的影响迷走神经对浦氏纤维自律性的影响 通过增加IkAch和减小If离子流幅值引起自律活动减慢。2.自主神经对传导性和不应期的影响自主神经对传导性和不
8、应期的影响 交感兴奋和儿茶酚胺使慢反应细胞IcaL增加，0期除极速率和幅度增加，因而加快房室传导作用，促进复极时钾外流，加快复极，缩短动作电位时间，相应缩短有效不应期。乙酰胆碱作用于M2受体，抑制细胞膜上的Ca2+通道，钙内流减少，使AVN的动作电位波幅降低，0期除极速率减慢，因而传导减慢；心房肌在迷走神经张力升高或乙酰胆碱作用下，钙内流减少，复极时K+外流增加而加快复极，动作电位时程缩短，有效不应期缩短，ERPA离散度增加，由于KAch在左右房的分布密度不均一,导致心房肌复极离散度增加,使心房内发生传导阻滞和折返,这是诱发房颤的基础。心脏自主神经功能左右不对称刺激右交感神经或右侧星状神经节，
9、导致心率增快，降低对心律失常的易感性。刺激左侧交感神经或左侧星状神经节导致血压升高，收缩力加强，增加对心律失常的易感性自主神经在心肌各部的分布不均匀，心肌组织内神经递质释放不均匀，产生心肌复极的离散；。心肌复极离散度、不应期的离散度增加心肌复极离散度、不应期的离散度增加 易形成折返易形成折返 ZhangCetal.JHuazhongunivSciTechnologMedSci2002;22(2):9699 3.自主神经对心室复极离散度的影响自主神经对心室复极离散度的影响 方法：12条开胸制造心肌缺血模型，同时记录左室游离壁内膜、中层及外膜的MAP，比较自主神经刺激前、刺激期间的跨壁心室复极离散
10、度（TDP）结果：交感刺激时TDR558ms8615msP0.05EAD2例（17%）结论：急性心肌缺血时交感刺激增加TDR和EAD；迷走刺激对TDR无明显影响。4对触发活动的影响 有些患者心肌细胞存在离子通道异常,细胞内钙循环异常,在自主神经平衡失调时引发心律失常。儿茶酚胺敏感性室速患者心肌细胞肌浆网钙释放通道(RYR2)功能异常,交感神经兴奋时钙渗漏增加,形成延迟后除极,DAD达到阈值时引起细胞除极,如连续发生,即表现为室速.Schematic illustration of intracellular Ca2+cycling and associated second messenger
11、 pathways in cardiomyocytes(figure modified from refRubart,M.et al.J.Clin.Invest.2005;115:2305-2315Factors contributing to arrhythmogenesis in hearts with heterogeneous sympathetic innervationRubart,M.et al.J.Clin.Invest.2005;115:2305-23155对室颤阈值的影响对室颤阈值的影响Lonshardi研究冠状动脉阻塞、开放再灌注过程中交感神经活动与室颤的关系，他们分别在
12、前降支阻塞前，阻塞10分钟内及开放再灌注时，确定心脏节前交感纤维冲动活动，发现:在阻塞后2分钟内，VF的阈值显著降低，与心脏节前交感纤维最大激动时间相当。在阻塞开放、血液再灌注时，VF阈值瞬间显著降低，但不伴有交感神经冲动放电的增加。LonbardiF,etal.AMHeartJ1983;105:958LonbardiF,etal.AmHeartJ1983;105:958 双侧星状神经节切除使冠脉阻塞过程中观察到的VF阈值变化消失;再灌注过程中，星状神经节切除并没有改变VF阈值的瞬时显著降低，反而增加对VF的易感性 Kent及Epstein在缺血犬心肌中发现迷走神经刺激可显著增加VF阈值，降低
13、对室颤的敏感性。但在再灌注过程中，胆碱能刺激未能显示有益作用 自主神经功能失调与心律失常自主神经功能失调与心律失常 1、自主神经活动、电生理特性、心脏事件、自主神经活动、电生理特性、心脏事件呈昼夜起伏变化。呈昼夜起伏变化。自主神经活动呈昼夜起伏变化自主神经活动呈昼夜起伏变化对24小时血浆儿茶酚胺浓度的测定表明，自主神经活动呈现昼夜起伏变化，早晨迷走张力降低，而交感神经张力明显增高，处在一天的高峰期；QuyyumiAA.AmHeartJ1990;120:72632JungBC,etal.HeartRhythm2006;3:7885 Jung等连续（平均41.5天）同步记录了6条正常活动狗的心电图
14、和星状神经节的电活动，发现心率和星状神经节的放电均呈昼夜节律性,且密切相关；Nadolol可减慢心率,但对星状神经节的放电活动的影响不明显心肌电生理特征也呈昼夜节律心肌电生理特征也呈昼夜节律心室不应期测定显示清醒时缩短，而睡眠时延长，与血中去甲肾上腺素及儿茶酚胺水平一致。用心得安阻滞后，这种变化规律消失，说明心室不应期受自主神经调节。KongTO,etal.Circulation1995;92:150716KongTO,etal.Circulation1995;92:150716 心律失常、心源性猝死呈昼夜起伏变化心律失常、心源性猝死呈昼夜起伏变化大量的研究表明严重心律失常和心源性猝死的发生具
15、有昼夜起伏规律，发病高峰在早晨，这和自主神经张力的变化一致，提示自主神经调节失衡在触发VT/VF中发挥了重要作用1019例院外心脏骤停患者发病时间分布LevineRLetal.JAMA1992;267:293537390例植入ICD病人，随访628285天，发生VT/VF事件2692次，高峰时间为1011点。MallavarapuC,etal.AmJCardiol.1995;75:11401144HuikuriHV，etal.AmJCardiol1992;70:610615Huikuri等观察了22例院外心脏骤停存活者和22例配对的对照组的HRV，发现心脏骤停存活者24小时RR同期的标准差和高
16、频段面积明显低于对照组提示这部分病人存在自主神经功能受损，迷走张力降低，而交感张力增高Peters等研究了683例植入ICD病人发生需电击的心律失常的频率分布特点。发现：周一是发病高峰，他们认为这与周一第一天上班，工作紧张，情绪激动因而儿茶酚胺水平增高有关;接受阻滞剂后周一的发病高峰消失。PetersRW,etal.Circulation1996;94:134613492、自主神经平衡失调是发生心律失常的重自主神经平衡失调是发生心律失常的重要原因要原因 迷走张力和猝死易感性 目的：研究迷走张力和猝死易感性关系 方法：记录单根迷走神经纤维在对照及LAD闭塞60分钟期间的活动性 结果：LAD闭塞30分内9只动物VF，8只无VF；LAD闭塞前VF组1.480.30无VF组1.580.35P0.05血压升高时VF组8014%无VF组24666%P0.05CA闭塞后VF组18%无VF组+100%P0.05结论：迷走活动性增强降低猝死易感性。CeratiD,etal.CircRes1991;69:13891401 Pozzati等12对在作动态心电图检查时猝死8人进行分析，其中4人不稳定心绞痛，4
