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1、 炎症反应与乌司他丁炎症反应与乌司他丁临床应用临床应用 炎症反应与免疫反应炎症反应与免疫反应 机体对感染机体对感染,创伤创伤,抗原的一种反应抗原的一种反应 对损伤组织的修复反应对损伤组织的修复反应 -炎症反应炎症反应 生理失代偿生理失代偿,免疫功能抑制免疫功能抑制 器官功能不全器官功能不全,甚至死亡甚至死亡.-过度炎症反应过度炎症反应SIRSSIRS 抗炎抗炎 与与 免疫反应免疫反应免疫抑制免疫抑制细胞调亡细胞调亡感染感染/非感染非感染炎性细胞因子大量释放炎性细胞因子大量释放IL-6/TNF-/PMNE/氧自由基氧自由基延缓延缓释放释放UTIUTI抑制抑制 UTI UTI 过激过激UTI UT
2、I 抑制抑制Mar.Mar.Mol PharmacolMol Pharmacol.2005;.2005;67(3):673-80.67(3):673-80.非特异性免疫非特异性免疫(遗传性遗传性)巨嗜细胞巨嗜细胞/中性粒细胞中性粒细胞特异性免疫特异性免疫(获得性获得性)淋巴细胞淋巴细胞(T细胞细胞/B细胞细胞)细胞细胞组织破坏组织破坏SIRS；MODS巨嗜细胞巨嗜细胞中性粒细胞凋亡中性粒细胞凋亡 炎症反应与免疫反应的平衡理念炎症反应与免疫反应的平衡理念 原发炎症反应细胞因子原发炎症反应细胞因子(Proinflammatory cytokines):(TNF-,IL-1,IL-12,IFN-)抗
3、炎症因子抗炎症因子(Anti-inflammatory signal(IL-10,转化生长因子转化生长因子)SIRS CARS(Counter anti-inflammatory Counter anti-inflammatory response syndrome)response syndrome)+SIRS SIRS 和和CARSCARS是两个相互关联的反应是两个相互关联的反应.组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)(CARS)。全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征（systemic inflammatory resp
4、onse syndrome)systemic inflammatory response syndrome)SIRSSIRS是指各种感染或非感染性的因素作用于体是指各种感染或非感染性的因素作用于体引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活,免疫功能抑制免疫功能抑制,而产生的一种病理生理状态而产生的一种病理生理状态 最终可导致多器官功能障碍综合征最终可导致多器官功能障碍综合征 (MODS).(MODS).(1992 (1992 年美国年美国 胸科胸科/危重医学会提出危重医学会提出)SIRSSIRS 治疗治疗 包括包括:限制炎症强度限制炎症强度,降依低过氧
5、化损伤降依低过氧化损伤足够容量复苏足够容量复苏,改进微循环血流灌改进微循环血流灌呼吸循改环支持呼吸循改环支持,提高供氧提高供氧切除坏死组织切除坏死组织足够营养足够营养高渗盐水高渗盐水 (有调节有调节SIRS SIRS 作用提高作用提高T T 淋巴细胞功能淋巴细胞功能皮质激素皮质激素 (有很能强烈的诱导有很能强烈的诱导 T T 淋巴细胞凋亡作用淋巴细胞凋亡作用 )UTI(UTI(乌司他丁乌司他丁)干预炎症干预炎症乌司他丁乌司他丁的生化性质乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从人体尿液中分离提取的分子量为67 KD 的一种糖蛋白等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白乌司他丁的分子结构特点Kuni
6、tz型结构域（K、K）硫酸软骨素糖链（Ser10）Kunitz结构域结构域硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链结构特点1n Kunitz型结构域型结构域n 硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链乌司他丁分子结构示意图乌司他丁分子结构示意图Kunitz型结构域：结构域中都含有型结构域：结构域中都含有6个个保守的半胱氨酸，通过形成保守的半胱氨酸，通过形成3对二硫键对二硫键维持一定的空间构型维持一定的空间构型Kunitz型结构域特点：能与多种水解型结构域特点：能与多种水解酶结合，抑制其活性。酶结合，抑制其活性。乌司他丁分子结构中含有两个乌司他丁分子结构中含有两个Kunitz型结构域，并且这两个结构域的抑酶型结构域，并
7、且这两个结构域的抑酶谱在谱在 很大程度上互不相重叠。很大程度上互不相重叠。Kunitz结构域结构特点2n Kunitz型结构域型结构域n 硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链五个连续的葡萄糖醛酸(GlcUA)-4-硫酸-N-乙酰氨基半乳糖(NAc4-SO3)单元，之后连有10个左右的葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)单元 结构特点2UTIm1:O-配糖体连在N-端的糖肽 UTIm2:N-配糖体联于C-端的两个Kunitz域 UTIc:O-配糖体缺失 UTIn:N-配糖体缺失 UTIa:唾液酸缺失 HI-8:纯化的UTI Kunitz域 R-020:重组的UTI Kunitz域 完整的乌司他
8、丁分子结构 有学者通过酶解的方法将完整的乌司他丁分子进行片断切割，之后对这些片断的膜稳定活性进行检测。结构特点2Kunitz域 结果显示，当失去第10位的硫酸软骨素糖链或者完整的基本骨架被切断时，乌司他丁的膜稳定作用消失。当仅仅只失去第45位的糖链时，膜稳定作用不受到影响。因此再次证明，连有10位硫酸软骨素糖链的完整的乌司他丁基本骨架，是其发挥膜稳定作用的必须基团。乌司他丁实验研究乌司他丁实验研究乌司他丁的药理作用抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放改善微循环，改善组织灌注乌司他丁乌司他丁膜结构稳定剂膜结构稳定剂水解酶抑制剂水解酶抑制剂乌司他丁抑制多种水解酶抑制胰
9、蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等酶的活性低分子量乌司他丁具有类似完整乌司他丁分子的酶抑制效果，1分子乌司他丁最多能抑制4分子胰蛋白酶乌司他丁抑制多种水解酶乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性与胰蛋白酶形成复合物并不影响其对透明质酸酶的抑制活性与胰蛋白酶形成复合物并不影响其对透明质酸酶的抑制活性对乌司他丁的精氨酸残基进行修饰，使其失去对胰蛋白酶、对乌司他丁的精氨酸残基进行修饰，使其失去对胰蛋白酶、糜蛋白酶的抑制活性，但其对弹性蛋白酶、透明质酸酶的抑糜蛋白酶的抑制活性，但其对弹性蛋白酶、透明质酸酶的抑制活性不受影响制活性不受影响对赖氨酸残基进行修饰后，
10、其对脂肪酶的抑制活性减弱，而对赖氨酸残基进行修饰后，其对脂肪酶的抑制活性减弱，而对其他酶的抑制活性不变对其他酶的抑制活性不变稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定溶酶体膜能抵抗急性肾衰中肾小管的损伤，而其机理被认为是通过能抵抗急性肾衰中肾小管的损伤，而其机理被认为是通过稳定溶酶体膜所致稳定溶酶体膜所致在体外实验中，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离在体外实验中，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据稳定白细胞膜乌司他丁能减少粒细胞内弹性
11、蛋白酶的活力，并减少弹性乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用改善微循环、改善组织灌注抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻再灌注损伤内毒素休克引起狗的平均动脉压下降，静脉注射乌司他丁，血压明显升高。出血性休克时，左心收缩力下降，左心室输出量减少，静脉注射乌司他丁可在一定程度上改善。由于给予内毒素，试验动物几乎未观察到排尿，但给予乌司他丁，尿量恢复到休克前的57。对于出血性休克，给予乌司他丁也可以改善降低
12、了的尿量和肾血。改善微循环、改善组织灌注天普洛安天普洛安 抑制水解酶抑制水解酶l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶l 抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放l 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注稳定膜结构稳定膜结构MODS阻阻 断断 SIRS急性循环障碍急性循环障碍严重感染严重感染急性肺损伤急性肺损伤严重创伤严重创伤大型手术大型手术急性胰腺炎急性胰腺炎临 床 应 用严重烧伤严重烧伤乌司他丁的药代动力学经静脉给药后，血浆半衰期 40 min主要通过肝脏代谢，肾脏排泄不与血浆蛋白结合 乌司他丁实验研究乌司他丁实验研究对肺血管通透性的影响对肺血管通透性的影
13、响 通过测定渗出至组织中的通过测定渗出至组织中的EBD含量的变化来检测肺部血管的通透性含量的变化来检测肺部血管的通透性变化，结果表明，变化，结果表明，OA所致急性肺损所致急性肺损伤出现明显的肺部血管通透性增高的伤出现明显的肺部血管通透性增高的病理变化，乌司他丁能抑制肺部血管病理变化，乌司他丁能抑制肺部血管通透性增高，对肺部具有保护作用。通透性增高，对肺部具有保护作用。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用 对肺部组织中对肺部组织中TNF-的影响的影响 OA 注射注射 1h 后肺部组织后肺部组织TNF-水平升至水平升至最高，乌司他丁能抑制最高，乌司他丁能
14、抑制TNF-的升高。的升高。对肺部组织中对肺部组织中MPO的影响的影响 OA注射注射3h后肺组织中髓过氧化物酶水平升至最高，后肺组织中髓过氧化物酶水平升至最高，乌司他丁能抑制乌司他丁能抑制MPO水平的升高，显示乌司他丁水平的升高，显示乌司他丁能减轻中性粒细胞的炎性浸润。能减轻中性粒细胞的炎性浸润。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的影响作用乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的影响作用 A）假手术组；假手术组；b）OA组；组；c）OA+乌司他丁组乌司他丁组乌司他丁给药方式为乌司他丁给药方式为OA注入前注入前30min，50,000U/kg，静脉注射。，静脉注射。OA组出现明显的肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿
15、以及出血，乌司他丁静脉注射能明组出现明显的肺泡间隔炎性细胞浸润、水肿以及出血，乌司他丁静脉注射能明显改善这些症状，减轻显改善这些症状，减轻OA所致急性炎症对肺部的损伤。所致急性炎症对肺部的损伤。乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用乌司他丁对油酸诱导的急性肺损伤的治疗作用 肺部组织电镜检测图肺部组织电镜检测图UTI(-/-)小鼠肺部小鼠肺部在注射在注射LPS 72h后后出现严重的粒细胞出现严重的粒细胞炎性浸润，与炎性浸润，与WT型小鼠差别显著型小鼠差别显著。脓毒症组脓毒症组对照组对照组 UTI(-/-)WT 乌司他丁对乌司他丁对LPS(脂多糖脂多糖)诱导的全身炎症反应的诱导的全身炎症反应的
16、保护作用保护作用两组小鼠肝脏在两组小鼠肝脏在注射注射LPS 72h 后后小叶中心均出现小叶中心均出现空泡化，肝实质空泡化，肝实质细胞严重粒细胞细胞严重粒细胞炎性浸润，但组炎性浸润，但组间无显著差别。间无显著差别。脓毒症组脓毒症组对照组对照组UTI(-/-)WT 乌司他丁对乌司他丁对LPS诱导的全身炎症反应的保护作用诱导的全身炎症反应的保护作用空泡化空泡化 乌司他丁临床应用乌司他丁临床应用乌司他丁临床研究乌司他丁临床研究治疗后与治疗前比较治疗后与治疗前比较#P0.05，#P0.01；天普洛安组与对照组比较；天普洛安组与对照组比较*P0.05，*P0.01。结结 果果 两组患者经治疗后两组患者经治疗后5d检测检测 :IL-6、TNF-水平均较治疗前明显下降，治疗水平均较治疗前明显下降，治疗前后自身对照有显著性差异（前后自身对照有显著性差异（P0.05），治疗组下降更为明显，治疗），治疗组下降更为明显，治疗5d后两组后两组间比较有显著性差异（间比较有显著性差异（P0.01）。）。乌司他丁治疗全身炎症反应综合征的临床研究乌司他丁治疗全身炎症反应综合征的临床研究结结 果果治疗后与治疗前比较治疗后
