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1、抗抗HBV治疗终点治疗终点 CHB 治疗目标治疗目标组织学改善组织学改善预防疾病进展成肝硬化、失代偿性肝硬化、预防疾病进展成肝硬化、失代偿性肝硬化、肝细胞癌和死亡肝细胞癌和死亡提高生活质量和延长存活时间提高生活质量和延长存活时间 EASL.J Hepatol 2009;50:227-242.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;3:263-283.Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology 2009;50:661-662.作为治疗终点的作为治疗终点的HBV 血清学应答血清学应答用于界定治疗成功用于界定治疗成功预示良好的长期结果预示良好的长期结果治疗终点治
2、疗终点lHBV DNA检测不到检测不到lHBeAg血清学转换lHBsAg清除或血清学转换非活动非活动(免疫控制免疫控制)期期HBV DNA水平最低水平最低 Nguyen,et al.J Hepatol 2009;S141:370免疫免疫耐受耐受免疫免疫清除清除非非活动活动(免疫免疫控制控制)HBeAg阴性阴性(再活动再活动)N=49N=25N=29N=18HBV DNAHBsAgHBeAg02468Log10 HBV DNA IU/mL;HBsAg IU/mL;HBeAg PEI/mL对121例慢乙肝初治患者的前瞻性研究，根据HBeAg状态，HBV DNA和ALT水平区分不同状态，然后检测HB
3、sAg和HBeAg水平随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访11年肝硬化累计发生率 2(N=3,582)基线 HBV DNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,et al.JAMA 2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,et al.Gastroenterology 2006;130:678-686.高病毒载量与肝硬化及高病毒载量与肝硬化及HCC风险风险 HBV DNAHBV DNA水平（水平（copies/mLcopi
4、es/mL）参与患者数参与患者数(N=3653)(N=3653)*发生肝细发生肝细胞癌例数胞癌例数基线和最后随基线和最后随访检查的中位访检查的中位时间（年时间（年 ）校正校正HR(95%CI)HR(95%CI)性别性别,年龄年龄,吸吸烟烟,和酗酒和酗酒.加加HBeAgHBeAg血清血清学转换学转换,肝硬肝硬化化,和和 ALT ALT 水平水平进入研究时进入研究时随访时随访时 100 000 10 000146811.13.8 (1.7-8.4)1.9 (0.8-4.4)100 00010 000-99 9991201010.57.3 (3.5-15.3)4.3 (2.0-9.3)100 000
5、 100 000537559.910.1 (6.3-16.2)5.3(2.9-9.7)缩写:ALT,丙氨酸氨基转移酶;CI,可信区间;HR,危险比.*289例患者最后随访时的血清样本不能获得应用Cox比例风险模型.肝细胞癌和基线、最后随访时的血清肝细胞癌和基线、最后随访时的血清HBV DNA水平间关系水平间关系 前瞻性队列研究，对3653例台湾慢乙肝患者进行11.4年长期随访研究 Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.组织学改善组织学改善*与基线相比，Knodell N1得分下降值2分，Knodell纤维化得分显示其没有恶化 长期活检的中位时间:6 年(范围 37年
6、)此分析评估的患者来自恩替卡韦 Phase III ETV-022 和ETV-027研究而随后又进入长期开放性研究ETV-901的患者.患者在phase III 研究(ETV-022 或 ETV-027）中要接受恩替卡韦0.5mg，然后在901研究中进行肝活检;从phase III 基线到ETV-901研究最后观察肝活检时至少接受恩替卡韦治疗3年 7396患者比例患者比例(%)(%)0 0202040406060808010010048 48 周周长期长期46/5655/57Ishak 纤维化评分改善纤维化评分改善(较基线下降较基线下降1分分)32880 0202040406060808010
7、010048 48 周周长期长期*18/5650/57患者比例患者比例(%)(%)长期活检时，所有患者长期活检时，所有患者HBV DNA水平均水平均300 copies/mLLiaw Y-F,et al.Hepatology 2008;48(4):706A,Abstract 894.长期长期HBV DNA抑制改善组织学抑制改善组织学n=n=HBeAg 阳性阳性HBeAg 阴性阴性203203575783831071071461466363797916516517817818181616101015715720202424202024周时血清周时血清HBV DNA水平水平(log)替比夫定替比夫
8、定拉米夫定拉米夫定PCR 阴性率阴性率(%)24周时周时HBV DNA检测不到预示检测不到预示2年时更好年时更好的病毒抑制的病毒抑制Liaw YF.et al.Gastroenterology 2009;136:486-495.QL:PCR检测不到300copies/mlGLOBE研究:随机双盲多中心研究，1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年，其中接受LdT治疗的 HBeAg（）患者458例.24周时周时HBV DNA检测不到预示检测不到预示2年时更高的年时更高的血清学转换血清学转换QL:PCR检测不到300copies/mlGL
9、OBE研究:随机双盲多中心研究，1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年，其中接受LdT治疗的 HBeAg（）患者458例.24周时血清周时血清HBV DNA水平水平HBeAg 血清学转换比率血清学转换比率Liaw YF.et al.Gastroenterology 2009;136:486-495.HBeAg 阳性患者阳性患者,包括拉米包括拉米夫定组和替比夫定组患者夫定组和替比夫定组患者GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年
10、治疗分母表示在此时间点可提供实验室结果分析的患者人数 替比夫定治疗替比夫定治疗4年仍维持高年仍维持高HBV DNA检测不到率检测不到率疗效结果疗效结果164/216180/208PCR 阴性阴性300 copies/mLALT复常复常110/125108/121HBeAg阳性阳性患者患者Jia JD,et al.Hepatol Int 2010;4:56.PP:per protocol符合方案人群疗效结果疗效结果替比夫定治疗替比夫定治疗4年仍维持高年仍维持高HBV DNA检测不到率检测不到率 141/164129/144PCR 阴性阴性300 copies/mLALT 复常复常126/1441
11、12/12686889088HBeAg阴性阴性患者患者Jia JD,et al.Hepatol Int 2010;4:56.GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年治疗分母表示在此时间点可提供实验室结果分析的患者人数 PP:per protocol符合方案人群小结小结:HBV DNA检测不到检测不到l 抑制抑制HBV DNA至检测不到可有效控制病情，降低肝硬化、至检测不到可有效控制病情，降低肝硬化、肝细胞癌和死亡的发生风险肝细胞癌和死亡的发生风险l 抑制抑制HBV DNA至检测不到可显著
12、改善肝组织学至检测不到可显著改善肝组织学l 早期（早期（24周时）周时）HBV DNA检测不到预示长期结果的改善检测不到预示长期结果的改善l替比夫定具有强效的替比夫定具有强效的HBV DNA抑制作用抑制作用治疗终点治疗终点:血清学应答血清学应答lHBV DNA检测不到lHBeAg血清学转换血清学转换lHBsAg清除或血清学转换HBeAg血清学转换后肝硬化发生率降低血清学转换后肝硬化发生率降低台湾多中心研究，对比233例IFN治疗和233例无治疗患者的长期预后，中位数随访6.8年(1.1-16.5)Lin SM,et al.J Hepatol 2007;46:45-52.月月无无血血清清学学转转
13、换换血血清清学学转转换换 74 60493932221464134106816452391752肝硬化累计发生率肝硬化累计发生率(%)01020304050024487296120144168192216P=0.03145.3%13.5%无治疗对照组肝硬化发生率风险患者人数(Number at risk)对1991-1992年台湾11893名男性进行长期随访，并进行多因素分析Yang HI,et al.N Engl J Med.2002;347:168174.121086420累计发生累计发生发生率发生率(%)012345678910年年HBsAg+HBeAg+HBsAg+HBeAgHBsAg
14、 HBeAgRR=9.6RR=60.2HBeAg阳阳性性与肝细胞癌风险增加相关与肝细胞癌风险增加相关台湾台湾11,893名男性的肝细胞癌累计发生率名男性的肝细胞癌累计发生率84 前瞻性队列研究，对103例IFN治疗的慢乙肝患者进行平均5019.8月随访，53例没有治疗患者作为对照组.Niederau C,et al.N Engl J Med 1996;334:14221427.患者存活比例患者存活比例没有肝脏并发症的患者存活比例没有肝脏并发症的患者存活比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212干扰素干扰素a治疗发生治疗发生HBeAg 清除清除1.
15、00.80.60.40.2干扰素干扰素a治疗无治疗无HBeAg 清除率清除率P=0.004*P=0.018*根据比例风险模型.IFN=干扰素治疗后获得治疗后获得HBeAg清除患者存活率提高清除患者存活率提高月月 6 死于肝衰竭死于肝衰竭2 需要进行肝移植需要进行肝移植8 发生肝硬化发生肝硬化越早实现越早实现HBeAg血清学转换，血清学转换，并发症的发生风险越低并发症的发生风险越低每年发生率483 例患者实现 HBeAg 血清学转换后随访11.5(1.0 27.0)年Chen YC,et al.,Hepatology 2010;51:435-444.van Zonneveld,et al.Hep
16、atology 2004;39:804-810.开始治疗后的时间开始治疗后的时间(年年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 转阴转阴*HBeAg 未转阴未转阴HBsAg 转阴患者比例转阴患者比例*治疗12个月内HBeAg 转阴.50%干扰素干扰素 治疗的长期随访治疗的长期随访治疗后获得治疗后获得HBeAg转阴使转阴使HBsAg转阴率增加转阴率增加HBeAg应答者发生HBsAg转阴的比例为52%，显著高于无HBeAg应答者9%,P0.001对1978年-2002年165例IFN治疗过的HBeAg阳性慢乙肝进行中位数8.8年(0.3-24)长期随访.治疗后获得持续病毒学应答的患者治疗后获得持续病毒学应答的患者HBsAg血清学转换累积发生率血清学转换累积发生率 高高Moucari R.et al.J Hepatol 2009;50:1084-1092.97例应用IFN治疗HBeAg阳性患者的回顾性研究，中位数随访14年.其中25例患者获得SVR.SVR(持续病毒学应答)定义为:停止治疗后48周维持HBeAg 血清学转换和HBV DNA检测不到SVR(+)HBsAg
