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1、肝硬化肝性脑病诊断和治疗指南肝性脑病（hepaticencephalopathy,HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉一体循环分流（以下简称门一体分流）异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。三、病理生理学与发病机制目前，我国肝硬化的主要病因是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎，其次是酒精性或药物性肝病；自身免疫性肝病尤其是原发性胆汁性肝硬化（PBe）在临床上也逐渐增多。在长江流域，血吸虫病也曾是肝硬化的主要病因。MHE的发生与病因无明显相关性，但其发生率随着肝硬化失代偿程度的加重而增加，即使Child-PughA级肝硬化患者中，MHE的发生率也可高达24.8%o（一）
2、发病机制与病理生理学肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒功能降低，同时门一体循环分流（即门静脉与腔静脉间侧支循环形成），使大量肠道吸收入血的氨等有毒性物质经门静脉，绕过肝脏直接流人体循环并进入脑组织，这是肝硬化HE的主要病理生理特点。HE的发病机制至今尚未完全阐明，目前仍以氨中毒学说为核心，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到重视。1 .氨中毒学说：氨中毒学说是HE的主要发病机制之一。饮食中的蛋白质在肠道经细菌分解产氨增加，以及肠壁通透性增加可导致氨进入门静脉增多，肝功能不全导致血氨不能经鸟氨酸循环有效解毒；同时门一体分流致含有血氨的门静脉血流直接进入体循环。血氨进
3、入脑组织使星状胶质细胞合成谷氨酰胺增加，导致细胞变性、肿胀及退行性变，引发急性神经认知功能障碍。氨还可直接导致兴奋性和抑制性神经递质比例失调，产生临床症状，并损害颅内血流的自动调节功能。2 .炎症反应损伤：目前认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进HE的发生发展。炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。同时，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，造成恶性循环。另一方面，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加HE发生率。此外，HE发生还与机体发生感染有关。研究结果显示，肝硬化患者最为常见的感染
4、为腹膜炎、尿路感染、肺炎等。3 .其他学说：(1)氨基酸失衡学说和假性神经递质学说；肝硬化肝功能障碍时,降解芳香族氨基酸的能力降低，使血中苯丙氨酸和酪氨酸增多，从而抑制正常神经递质生成。增多的苯丙氨酸和酪氨酸生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺即假性递质，大量假性神经递质代替正常神经递质，导致HE的发生。(2)Y氨基丁酸/苯二氮革复合受体假说；V一氨基丁酸是中枢神经系统特有的、最主要的抑制性递质，在脑内与苯二氮革类受体以复合受体的形式存在。HE时血Y一氨基丁酸含量升高，且通过血脑屏障量增加，脑内内源性苯二氮革水平升高。实验研究证实，给肝硬化动物服用可激活V氨基丁酸/苯二氮革复合受体的药物如苯巴比妥、地西泮
5、，可诱导或加重HE；而给予苯二氮革类受体拮抗剂如氟马西尼，可减少HE的发作。（3）镒中毒学说；有研究发现，部分肝硬化患者血和脑中镒含量比正常人高27倍。当镒进入神经细胞后，低价镒离子被氧化成高价镒离子，通过镒对线粒体特有的亲和力，蓄积在线粒体内。同时，镒离子在价态转变过程中可产生大量自由基，进一步导致脑黑质和纹状体中脑细胞线粒体呼吸链关键酶的活性降低，从而影响脑细胞的功能。（4）脑干网状系统功能紊乱；严重肝硬化患者的脑干网状系统及黑质一纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害，导致HE发生，产生扑翼样震颤、肌张力改变；且脑干网状系统受损程度与HE病情严重程度一致。（二）诱发因素HE最常见的诱发
6、因素是感染（包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要）。其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮革类药物和麻醉剂等。TIPS后HE的发生率增加,TIPS后HE的发生与术前肝功储备状态、有无HE病史及支架类型及直径等因素有关。研究发现，质子泵抑制剂（PPI）可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加。在肝硬化患者存在高血氨的状态下，如果出现以上诱因，可进一步加重脑水肿和氧化应激，导致认知功能的快速恶化。五、HE的治疗HE是终末期肝病患者主要死因之一，早期识别、及
7、时治疗是改善HE预后的关键。HE的治疗依赖于其严重程度分层管理（图D。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防。（一）去除MHE/HE的诱因临床上，90%以上MHE/HE存在诱发因素，去除MHE/HE的诱因是治疗的重要措施。对于肝硬化HE患者，感染是最常见的诱发因素，应积极寻找感染源，即使没有明显感染灶，但由于肠道细菌易位、内毒素水平等升高，存在潜在的炎症状态，而抗菌药物治疗可减少这种炎症状态。因此，应尽早开始经验性抗菌药物治疗。消化道出血也是HE的常见诱发因素，出血当天或其后几天，均易诱发HE；隐匿性消化道出血也可诱发HE。应尽快止血，并清除胃肠道内
8、积血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱会诱发HE0此时应暂停利尿剂、补充液体及白蛋白；纠正电解质紊乱（低钾或高钾血症,低钠或高钠血症）。低血容量性低钠血症（特别是血钠低于IlOmmOl/L）,应静脉补充生理盐水，而对于高血容量或等容量低钠血症患者，可使用选择性血管加压素2型受体（V2）拮抗剂。对于34级HE患者，积极控制脑水肿，20%甘露醇（250100onIld,26次d）或联合小塞米（4080mg/d）o（二）药物治疗1.降氨治疗：高血氨是HE发生的重要因素之一，因此降低氨的生成和吸收非常重要。降低血氨的主要药物有：（1）乳果糖；是由半乳糖与果糖组成的二糖，在自然界中并不存在。其
9、不良反应少，对于有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以应用Q乳果糖在结肠中被消化道菌群转化成低分子量有机酸，导致肠道内PH值下降；并通过保留水分，增加粪便体积，剌激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，发挥导泻作用，同时恢复结肠的生理节律。在HE时，乳果糖促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态，乳果糖还减少肠道细菌易位，防治自发性细菌性腹膜炎。多项随机对照试验结果显示：乳果糖不仅可以改善MHE患者神经心理测验结果，提高生活质量，还可以阻止MHE进展，预防HE复发。常用剂量为每次口服1530IT11,23次/d（根据患者反应调整剂量），以每天23次软便为宜。必要时可配合保留
10、灌肠治疗。对乳果糖不耐受的患者可应用乳糖醇或其他降血氨药物，乳糖醇和乳果糖在灌肠时疗效相似Q注：HE为肝性脑病.MHE为轻微用性脑病0B1肝硬化肝性脑病临床诊治流程(2)拉克替醇；为肠道不吸收的双糖，能清洁、酸化肠道，减少氨的吸收，调节肠道微生态，有效降低内毒素。拉克替醇治疗HE的疗效与乳果糖相当，同时起效速度快，腹胀发生率低，甜度较低，糖尿病患者可正常应用。对行TlPS的肝硬化患者临床随机对照研究发现，拉克替醇组和乳果糖组，在治疗期间，两组HE的发生率及相关参数(精神状态、脑电图、扑翼样震颤、数字连接试验和血氨)改变差异无统计学意义，提示拉克替醇可有效长期预防TlPS的肝硬化患者HE的发作Q
11、推荐的初始剂量为0.6gl(g,分3次于餐时服用。以每日排软便2次为标准来增减服用剂量。(3)L-鸟氨酸L-门冬氨酸(L-OrnithineL-aspartate,LOLA)；可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。剂量为1040gd,静脉滴注，对OHE和MHE均有治疗作用，LoLA可单药或联合乳果糖，亦有口服制剂。LOLA通过促进肝脏鸟氨酸循环和谷氨酰胺合成减少氨的水平，可明显降低患者空腹血氨和餐后血氨，改善HE的分级及神经心理测试结果，缩短住院时间，提高生活质量。(4)晶型利福昔明；是利福霉素的合成衍生物，吸收率低。理论上讲，口服肠道不吸收抗菌药物，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌
12、的数量，减少肠道NH3的产生与吸收，从而减轻HE症状，预防HE的发生，但对B型HE无明显效果。常用剂量为800120Omg/d,分34次口服，疗程有待进一步研究。(5)其他抗菌药物；新霉素、甲硝哇、万古霉素、巴龙霉素等，过去曾采用上述药物治疗，因不良反应及疗效不佳目前较少应用。(6)微生态制剂；包括益生菌、益生元和合生元等，可以促进对宿主有益的细菌菌株的生长，并抑制有害菌群如产腺酶菌的繁殖；改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻内毒素血症并改善高动力循环，还可减轻肝细胞的炎症和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。多项随机对照试验结果显示益生菌和乳果糖在改善MHE试验的结果方
13、面疗效相似。六、预防(一)一级预防HE一级预防是指患者有发生HE的风险，但尚未发生HE,其目标是预防MHE/OHE发生、减少OHE相关住院、改善生活质量、提高生存率。对肝硬化、肝衰竭、TIPS术后患者，除了密切观察患者病情变化外，还应定期对患者进行神经生理学、神经心理学、影像学等MHE筛查，一旦诊断MHE,需要立即治疗，以免进展至0HE。一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。病因治疗可减轻肝脏炎症损伤及肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝硬化的进展，对预防和控制HE及其他并发症的发生有重要意义。积极预防及治疗感染、消化道出血、电解质紊乱、酸碱平衡失调、便秘等HE的诱发因素，避免大量放腹水或利尿，少食多餐，避免摄人过量高蛋白饮食。（二）二级预防在第一次OHE发作后，患者反复发生HE的风险高，为了改善患者生活质量、提高生存率，推荐二级预防。二级预防的重点是患者及其家属健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。加强对患者及家属健康教育，告知其HE特别是MHE的潜在危害，并使其了解HE的诱因。患者应在医生指导下根据肝功能损伤的情况，合理调整饮食结构，HE发作期间避免一次性摄人大量高蛋白质饮食。乳果糖、拉克替醇等可作为预防用药。逐步引导患者自我健康管理，并指导家属注意观察患者的行为、性格变化，考察患者有无注意力、记忆力、定向力的减退，尽可能做到HE的早发现、早诊断、早治疗。
