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1、2023反复种植失败临床诊治中国专家共识（最全版）反复种植失败（RIF）影响全球约10%的体外受精-胚胎移植患者，给不孕症夫妇带来了一定的经济和心理负担。RIF的病因复杂，包括母体因素、男性因素和胚胎因素，其中母体因素又包括免疫异常、血栓前状态、子宫内膜容受性不良、感染、生殖系统解剖结构异常和内分泌稳态失衡等。但目前对RIF的诊断和治疗尚无统一标准，其检查和治疗手段繁多，部分治疗的效果存在显著争议，过度治疗、超适应证用药等现象普遍存在。为了进一步规范RIF的诊治，中国医师协会生殖医学专业委员会专家组经过5次审议修改，参照国外新版指南及共识，结合临床和基础研究新证据，形成了首版符合我国国情的反复
2、种植失败临床诊治中国专家共识，旨在为临床医生的合理决策提供参考。一、定义迄今为止，RIF的精确定义尚未达成共识。其既往的定义通常是基于未能获得妊娠的体外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期次数、移植胚胎的数目或两者的结合。2005年植入前遗传学诊断委员会提出RIF定义是指经历3个及以上周期优质胚胎移植或累计移植胚胎数10枚而未能实现临床妊娠；目前被广泛认可的RIF定义是2014年Cough1.an等提出的40岁以下接受IVF-ET的患者在至少3个新鲜或冷冻周期内移植至少4枚优质胚胎后未能实现临床妊娠。然而，随着IVF-ET技术的发展、单胚胎移植逐步普及,RIF的定义也应适时更新。本共识建议将RI
3、F定义为：40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠，其中优质胚胎包括：第3天胚胎（细胞数8个、卵裂球大小均匀、碎片率30kgm2时，IVF患者的胚胎植入率下降，其原因可能与肥胖改变子宫内膜容受性、影响卵泡发育相关。有研究表明，在吸烟5年及以上的患者中，吸烟与获卵数减少、周期取消率升高以及植入率降低相关。男性吸烟会增加精浆中活性氧的产生，改变精子microRNA表达，增加精子中的DNA碎片。每天大量饮酒会损害精子质量、降低IVF-ET治疗的受精率和妊娠率。推荐意见1:要重视危险因素对胚胎种植成功率的影响。询问夫妻双方的不良因素暴露史、不良生活方式如吸烟及饮
4、酒史，并在必要时对患者进行心理状态评估。2 .病史询问：系统分析夫妻双方病史资料，重点关注既往行辅助生殖技术助孕的治疗情况；初步评估患者健康状况，随后进行有针对性的病因学筛查。推荐意见2:建议对患者的病史和家族史进行详细询问，包括夫妻双方的年龄、BM1.生活习惯及不良嗜好；患者的月经史、生育史、不良孕产史及可能的原因，包括宫外孕史、自然流产或胚胎停育史、生化妊娠史等；既往内外科疾病尤其是免疫性疾病、血液性疾病与用药史、手术史（包括宫腔操作史）、直系亲属有无血栓性疾病等了解既往行辅助生殖技术ART）助孕史,包括IVF-ET的次数、过程与结局；促排卵和移植过程中用药、内分泌水平、子宫内膜和黄体支持
5、情况；既往胚胎质量和胚胎培养经过等。可根据患者年龄、卵巢功能、既往移植情况和植入失败的次数来评估预后。（二）免疫因素胚胎植入过程涉及的免疫调节机制复杂多样，是目前基础医学和临床医学的研究热点。子宫内膜的蜕膜基质细胞能够调节滋养细胞的侵袭并抑制局部母体免疫反应，对胚胎着床至关重要，因此免疫反应失衡即可能导致胚胎植入失败。引起妊娠失败的免疫因素分为自身免疫因素与同种免疫因素。1 .自身免疫因素：自身免疫异常导致RIF的患者中，通常可能存在一种或多种组织特异性或组织非特异性自身抗体。其中，组织特异性自身抗体包括：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗甲状腺抗体等；组织非特异性自身抗体包括：抗磷脂
6、抗体（aP1.s抗核抗体（ANA抗DNA抗体等。此类患者常伴有一些自身免疫性疾病，如抗磷脂综合征（APSX系统性红斑狼疮（S1.E未分化结缔组织病（UCTDX干燥综合征（SS类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）等。针对这类患者，ANA谱和aP1.s检测可帮助诊断并评估疗效与预后。目前，已有明确报道指出多种自身免疫性疾病可导致部分患者生育能力下降，包括S1.E,多发性硬化、RA等。而免疫相关疾病引起不孕不育的原因也是多方面的，包括因长期治疗和（或）控制病情无法备孕导致的高龄不孕；因性腺毒性治疗用药如环磷酰胺引起卵母细胞耗竭导致卵巢衰竭；因疾病影响生殖内分泌,导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能障
7、碍进而引起不孕等。另外，自身免疫性疾病的患者免疫系统处于过度活跃状态，常产生较多自身抗体如抗干燥综合征A抗原抗体（SSAaP1.s.ANA等,母胎界面不能形成免疫耐受，导致不孕并增加流产风险。APS是一种循环中存在中高滴度的aP1.s,以血栓形成和（或）复发性流产（RSA1宫内生长迟缓、死胎、重度先兆子痫、胎盘功能不全以及不孕等产科病理妊娠为主要临床表现的自身免疫性疾病，是目前最为重要且可以治疗的由于自身免疫性因素导致妊娠丢失的疾病。APS诊断标准中的aP1.s包括狼疮抗凝物（1.AX抗心磷脂抗体（aC1.）和抗2糖蛋白1（2-GP1）抗体。在血清学阴性的APS患者中，至少可检测出一种非标准a
8、P1.s的患者比例为60.9%o抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体（aPS/PT）是一种非常有效的潜在APS标志物，研究认为IgG型aPS/PT和IgG型抗2-GP1结构域1抗体在APS中显示出更好的诊断和预测预后价值。另外，在其他不典型抗磷脂抗体中，IgM型抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗膜联蛋白A5抗体，抗IgA型2-GP1抗体，抗波形蛋白/心磷脂复合物抗体与复发性病理妊娠的关系更为密切。但APS在RIF中的作用尚无随机对照临床试验（RCT）研究。已经明确患有S1.ExUCTDxRA以及SSc等自身免疫性疾病的女性，RIF的发生几率增加。另外，胎盘特异性抗体（一种在胎盘中表达并由滋养层细胞特异性基
9、因P1.AC1编码的蛋白质）可能会损害胚胎植入。目前已有实验数据表明，RIF患者中，此抗体的表达高于有生育能力的对照组。推荐意见3:建议筛查自身抗体，以评估RIF是否与自身免疫因素相关。推荐的筛查指标包括：标准aP1.s（1.A、aC1.IgG/IgM亚型、抗32-GP1抗体IgG/IgM亚型ANA谱回提取核抗原抗体，如SSAxSSBxU1小分子细胞核核糖核蛋白抗体（URNPN抗核小体抗体、抗双链DNA抗体等、类风湿因子（RF1抗环瓜氨酸肽抗体（anti-CCP抗中性粒细胞抗体（ANCAX甲状腺自身抗体、红细胞沉降率、补体C3、C4、CH50、免疫球蛋白IgG.IgMxIgA等。考虑到试验误差
10、建议筛查3次，每次间隔46周（aP1.s至少间隔12周，2次阳性，aC1.需中高滴度阳性才能诊断APS;aC1.中高滴度指IgG型aC1.40GP1.:1GP1.即1gm1.纯化的IgG型aC1.结合抗原的活性、IgM型aC1.40MP1.:1MP1.即1g/m1.纯化的IgM型aC1.结合抗原的活性；或滴度第99百分位数1对于组织特异性自身抗体，如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体等，不推荐常规检测；目前对于胎盘特异性抗体1相关的研究转化为临床实践的证据有限，故不推荐常规检测。但是从推动学科发展的角度，在研究环境且患者充分知情的情况下，可以进行相关指标的检测。2 .同种免疫因素：目前研究
11、表明RIF可能与母胎免疫失衡有关，主要表现为母胎界面自然杀伤（NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫活性细胞与蜕膜基质细胞（DSCs）和滋养细胞等在数量、功能以及交互对话机制等方面存在异常，其表现模式可能是某种免疫细胞数量或相关因子（细胞因子、趋化因子等）表达量的增加或减少，但其确切发生机制仍未有明确的研究。NK细胞在生殖中作用复杂，尤其是子宫内膜/蜕膜局部的NK细胞。在妊娠早期，子宫蜕膜中滋养细胞周围的NK细胞数量增加，其与RIF相关的机制可能涉及维持滋养细胞的正常侵袭和过度侵袭之间的平衡、免疫耐受的建立与调节、促进胚胎发育等，涉及多种免疫、代谢等通路。目前有研究表
12、明，与经IVF-ET后成功妊娠的女性相比，R1.F患者外周血中促炎因子干扰素（IFN）-丫、白细胞介素（I1.）-1.I1.-6和I1.-4）增加，抗炎因子（转化生长因子-1）减少。有研究在胚胎植入前分析子宫内膜的细胞因子水平，发现趋化因子干扰素诱导蛋白（IP-10）和肿瘤坏死因子-（TNF-）与胚胎植入和临床结局呈正相关,而单核细胞趋化蛋白-1和I1.-1则与胚胎植入和临床结局呈负相关。同时，还有学者着重于关注RIF患者子宫内膜的免疫特征。推荐意见4:尽管目前存在大量的研究对RIF中同种免疫病因学进行了探索性研究，但这些研究存在异质性、缺乏可以指导临床实践的证据。对于经过严格的全面筛查排除已
13、知的所有病因后诊断的同种免疫因素导致的R1.F患者，不推荐常规筛查外周血淋巴细胞亚群、细胞因子谱、封闭抗体以及人类白细胞抗原（H1.A）多态性等。建议在研究环境且患者充分知情的情况下，进行相关指标的检测。（）血栓前状态（PTS）PTS又称易栓症（thrombophi1.ia工针对RIF患者是否需要进行易栓症项目的检测，很大程度上受到RSA诊疗的影响。妊娠期血液的高凝状态可能导致子宫螺旋动脉或绒毛血管内形成微小血栓，从而影响母胎界面循环血液灌注，增加RIF的发生率。1 .遗传性PTS:遗传性PTS,又称遗传性易栓症（hereditarythrombophi1.ia）,是指各种抗凝血因子或纤溶活性
14、基因缺陷而导致易于血栓形成的一类遗传性疾病。遗传性PTS包括抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S、抗AT）缺陷症、凝血因子V1.eiden突变、遗传性的高同型半胱氨酸血症（Hhcy）.凝血酶原基因突变等。遗传性PTS与深静脉血栓及妊娠中晚期胎儿丢失关系密切，但与妊娠早期RSA关系尚不确切。目前研究认为ART中的胚胎植入失败可能与蜕膜或绒毛膜血管损伤和（或）滋养层侵袭性降低有关。推荐意见5:遗传性易栓症的发生与种族有关，我国此类患者并不多见，且现有的研究不支持遗传性易栓症与RIF之间存在联系，故不推荐进行常规检测。如果考虑患者存在遗传性易栓症时，其诊断和风险评估建议由血液科医师进行，单纯的蛋白C、蛋白S偏低
15、不能诊断为遗传性易栓症。2 .获得性PTS获得性PTS,又称获得性易栓痼acquiredthrombophi1.ia）,主要包括APS、获得性Hhcy以及各种易于导致血栓形成的结缔组织病如S1.Ex病程较长且病情控制不良的高血压、糖尿病、慢性肾病，长期卧床、激素替代治疗等。需要注意的是，ART本身似乎是获得性易栓症的高危因素之一，且与静脉血栓栓塞风险增加有关。2015年英国皇家妇产科医学院降低妊娠和产褥期静脉血栓栓塞症风险指南（简称2015RCOG指南2020年3月昆士兰健康局妊娠期和产褥期静脉血栓栓塞症的预防指南（简称2020昆士兰指南）均将ART列入血栓形成的高危因素；2015RCOG指南、2020昆士兰指南以及2021年4月，由中华医学会妇产科学分会产科学组编写的我国首个妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识均将卵巢过度刺激综合征列为血栓形成的高危因素。是否需要在ART前对女性进行血栓形成倾向检测,也是临床医师很关心的问题。不同指南发表的观点不同。2010年英国血液学会不建议在辅助生殖治疗前对无症状女性及治疗后发生卵巢过度刺激的女性进行血栓形成倾向相关指标检测（IB级12013年欧洲人类生殖与胚
