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1、微小病变肾病诊疗规范2023版微小病变肾病(minima1.changedisease,MCD)是指临床表现为肾病综合征、光镜下无明显病理改变、电镜下以足细胞足突融合为特点的一类肾小球疾病。本病最早在1913年由Monk报道。MCD是儿童肾病综合征最常见的病理类型，占10岁以下儿童肾病综合征90%以上，10岁以上未成年人肾病综合征50%-70%,成人肾病综合征10%20%。儿童MCD患者男女比例为(23)：1,成年患者接近1：IoMCD在亚洲发病率较高，欧洲和北美相对较低，其中黑种人又较白种人发病率低，这可能与环境、人种、不同单位肾活检指征掌握的差异有关。【病因与发病机制】微小病变的发病机制可
2、能为循环中存在多种通透因子，使肾小球毛细血管壁通透性增加，损害肾小球的电荷屏障，产生选择性蛋白尿。肾小球通透因子可能由B细胞或T细胞通过B细胞调节或刺激的通路产生，目前普遍认为主要是由T辅助细胞2(TheIPertyPe2,Th2)来源的细胞因子，特别是I1.-13。当去除这些通透因子，肾脏毛细血管的通透性恢复正常。临床观察到将反复发作的MCD患者肾脏移植给无明显基线蛋白尿的受者后，受者都在移植后迅速出现蛋白尿，证实循环中可能存在使毛细血管通透性增加的因子。部分MCD与病毒感染、药物、恶性肿瘤及变态反应有关。未成熟及分化程度较低的T细胞(CD34+)可能与MCD相关。非笛体抗炎药(NSA1.D
3、S)尤其是布洛芬可引起MCD,其他相关药物还有干扰素、青霉素和利福平等。MCD偶尔与淋巴瘤有关，通常是霍奇金病；也可伴实质性肿瘤发生，出现明显的副肿瘤综合征现象。MCD还与变态反应有关，去除致变态原可缓解蛋白尿。MCD也与造血干细胞移植后的移植物抗宿主反应相关。近年来研究提出，肾小球中足细胞的损伤是导致MCD的关键因素，足细胞上CD80、血管生成素样蛋白4(angiopoietin-1.ike4,AngPtI4)表达在蛋白尿的产生中起着关键作用。【病理】光镜：肾小球形态结构大致正常，毛细血管壁不增厚，开放良好。近端小管上皮细胞中可见双折光的脂质小滴和PAS染色阳性的蛋白小滴。间质水肿罕见，即使
4、在严重肾病综合征和全身水肿的患者亦如此。若MCD伴可逆性急性肾衰竭综合征，则可见局灶性近端小管上皮扁平化。免疫荧光：MCD大部分患者无免疫球蛋白和补体沉积，偶可见系膜区IgM和C3弱阳性（一般不超过1+）,如果电镜下没有看到系膜区电子致密物沉积，仍符合微小病变诊断。电镜：肾小球脏层上皮细胞足突融合甚至消失、空泡变，裂孔闭塞，微绒毛形成，但这并非特异性的，任何导致严重蛋白尿的疾病肾小球均有此改变。足突消失的程度与蛋白尿的程度无关，但病情缓解时足突病变程度减轻。其他电镜表现还有足突细胞肥大、胞饮泡增多、胞质内脂质和蛋白小滴增多、游离面微绒毛变形等。【临床表现与并发症】儿童发病高峰年龄在26岁，成人
5、以3040岁多见，60岁以上肾病综合征患者发生率也不低。男童发病率约为女童2倍，成人男女比例基本相似。约1/3患者起病前可有上呼吸道或其他感染。起病大多较急，大多数MCD患者一般在数日至12周内突然出现肾病综合征的症状和体征，占儿童肾病综合征的90%、成人的20%。儿童MCD常出现胸腔积液和腹水，出现腹痛时可能合并腹膜炎，常有肝脏增大伴疼捕，水肿严重时甚至累及外生殖器。中等度高血压发生率在儿童为13%30%,成人更多见。发病时血肌酹可有轻度上升。高血压和血肌酹升高均可随肾病综合征的缓解而恢复正常。但在60岁以上成人，严重的高血压、肾功能减退发生率更为多见。MCD常有脂尿，偶见镜下血尿（尤其是成
6、人），肉眼血尿罕见，无红细胞管型。由药物所致的MCD患者不仅有蛋白尿，大部分同时伴有急性小管间质性肾炎，出现脓尿和肾功能减退，停药后多数患者的蛋白尿即能缓解，但脓尿和肾功能完全恢复可能需花数周甚至数月的时间。变态反应相关的MCD常伴有过敏表现，如皮疹、IgE水平升高等。MCD的并发症有可逆性急性肾损伤，甚至急性肾衰竭，成人发病率高于儿童。患者肾功能均能恢复，但其中一部分可能需要透析支持后才能恢复。因此在治疗老年MCD患者时要注意是否伴急性肾衰竭，糖皮质激素治疗的同时部分患者需要给予短期的透析支持。MCD另一种并发症是骨密度降低，可能是由糖皮质激素的作用及维生素D缺乏所致。【实验室检查】MCD特
7、点为严重的蛋白尿，主要为白蛋白尿，通常3.5-1.Ogd,有时1520gd小于15%的患者出现镜下血尿，肉眼血尿罕见。部分患者随着血浆蛋白的迅速降低出现血液浓缩，血红蛋白和血细胞比容增高。由于高纤维蛋白原和低白蛋白血症，血沉增快。血清总蛋白降至4555g1.,白蛋白浓度通常低于20g1.,甚至低于10g1.血总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平升高，可以出现假性低钠血症，而低白蛋白血症使血钙降低。病情严重患者出现血液黏滞度升高，红细胞聚集，血纤维蛋白溶原酶和抗血栓因子H1.减少，从而促进血栓形成。患者肾功能一般正常（30%-40%患者发病时血肌酹可轻度升高），老年患者可出现急性肾损伤。发作期I
8、gG浓度一般很低，复发患者更为明显，故易于感染。IgM在发作期及缓解期均轻度增高，IgA亦升高。半数以上患者IgE升高，表明疾病与过敏相关。血补体正常。【诊断与鉴别诊断】根据患者临床表现及实验室检查结果，诊断肾病综合征并不困难。微小病变的明确诊断有赖于肾组织活检。在成年人肾病综合征，微小病变并不是最主要的病理类型，为进行鉴别及指导治疗，肾活检是必要的。在儿童肾病综合者患者，常常不首先进行肾活检，即按照微小病变进行激素正规治疗。但对于激素依赖、激素抵抗、频繁复发及需要应用免疫抑制剂的儿童患者，也应进行肾活检。诊断原发性微小病变之前应当排除继发性微小病变,常见的继发性因素包括病毒感染、药物（如NS
9、A1.Ds、a干扰素等）、肿瘤及过敏反应等。与微小病变肾病关系较密切的是淋巴瘤，尤其是霍奇金淋巴瘤。有些实体瘤伴发微小病变，有时甚至出现在肿瘤发现前。因此，不论是儿童还是成人患者，都有必要进行肿瘤方面的筛查。部分微小病变与过敏反应存在联系，常见的如花粉和食物。去除变应原（过敏原），往往可以显著减轻蛋白尿。【治疗方案】MCD很少能自动缓解，因此必须积极治疗，否则易因脂质紊乱、血栓栓塞、动脉粥样硬化、感染等产生较高的死亡率。治疗的目的是达到尿蛋白缓解。儿童MCD患者对糖皮质激素非常敏感，首选治疗是正规激素口服治疗，50%的患儿在治疗2周内缓解，几乎所有患儿都在8周内缓解。在未行肾活检时，激素敏感甚
10、至可以作为诊断微小病变的证据。治疗方案同儿童肾病综合征激素敏感或抵抗的治疗方案见图17-7-8-1,治疗疗效判断见表17-7-8-Io40%儿童MCD至成人时会复发。成人MCD疗效较儿童差，糖皮质激素治疗后起效慢，约50%的患者到4周时有应答，10%-25%患者起始激素治疗34个月才起效，且只有约75%的患者激素治疗有效。缓解通常突然发生，蛋白尿在开始出现反应后的23周内消失。50%-75%的糖皮质激素敏感型成人患者将复发,超过1/3的成人患者会频繁复发成为激素依赖型。复发可能由变态反应或感染引发，特别是病毒感染。成人MCD糖皮质激素治疗的前瞻随机对照研究较少，多是参考儿童激素治疗方案（图17
11、-7-8-202012年KD1.GO指南推荐用糖皮质激素治疗。泼尼松或泼尼松龙Img/kg1.最大剂量为80mgd）每日顿服或2mgkg隔日顿服。若患者能耐受，尿蛋白缓解，则起始剂量的激素最少应用4周，若尿蛋白不缓解，可延长足量激素应用时间，但最长不超过16周。尿蛋白完全缓解后，激素每周减W510mg,减量疗程为6个月。若患者有应用激素的相对禁忌证或不耐受足量的激素治疗（如未控制的糖尿病、病态肥胖、精神障碍、严重骨质疏松、出血性消化道溃疡等），建议应用口服环磷酰胺或钙调磷酸酶抑制剂CNI1或联用小剂量泼尼松。对于复发的成人MCD,可重复应用上述的足量激素诱导和逐渐减量的治疗方案。图177-8-
12、1儿童微小病变肾病治疗方案示意表17-7-8-1微小病变对糖皮质激素治疗后的反应项目内容完全缓解尿蛋白定性转阴或定量0.3g24h或尿蛋白肌酹比:200mgg部分缓解尿蛋白下降至W基线值50%,且绝对值在0.33.5g24h激素敏感足量激素治疗8周内缓解激素依赖足量激素治疗缓解，在激素减量时或停激素后2周内复发激索抵抗对足量激素治疗无反应(儿童8周，成人12周)非频繁复发在激素治疗缓解后6个月内有1次复发频繁复发在激素治疗缓解后6个月内有2次及以上复发，首次发作时激素治疗可缓解，复发时对激素无反应图17-7-8-2成人微小病变肾病治疗方案示意对于频繁复发或激素依赖的成人MCD,建议在糖皮质激素
13、诱导缓解后，口服CTX22.5mg(kgd),治疗8-12周。鉴于CTX的不良反应，应避免长期治疗(12周)和重复疗程。应用CTX后仍复发或希望保留生育功能的患者,建议应用CN1.治疗,环抱素35mg(kgd)或他克莫司0.050.1mg(kgd),分2次用，疗程为12年。不耐受激素、CTX和CN1.治疗的患者，建议用MMF0.5-1.0g,2次d,疗程为12年。对于CTX或CN1.治疗后未获得持续缓解的患者，建议尝试使用利妥昔单抗。左旋咪馨已被尝试用于糖皮质激素依赖型肾病综合征患儿，但用于MCD成人患者的数据有限，长期益处和风险仍不明确。可使用持续小剂量。150.20mg(kgd)泼尼松维持
14、糖皮质激素敏感但频繁复发的MCD患者缓解。5%-10%的成人MCD经足量激素治疗16周尿蛋白不缓解，称为激素抵抗MCD。对激素抵抗MCD患者要重新评估病情，应重新进行肾活检明确是否为取样误差导致漏诊局灶节段性肾小球硬化(FSGS),FSGS的疗效和预后均差于MCD；而病理特征与MCD相似的特发性系膜增生、IgM肾病和C1.q肾病也可能导致激素抵抗。有报道，对儿童激素治疗4周、成人激素治疗812周时仍未对口服糖皮质激素治疗产生反应，尝试甲泼尼龙冲击疗法，失败则表明存在糖皮质激素抵抗。对于激素抵抗MCD的治疗目前尚缺乏足够的RCT研究，治疗原则同FSGS的治疗，应逐渐减量泼尼松至较低剂量，并开始使用CN1.如果MCD患者病情严重，甚至出现AKI,需要透析治疗时，仍需同时使用糖皮质激素作用为一线治疗。非免疫抑制治疗包括低钠膳食和使用利尿剂。严重低蛋白血症时，可接受预防性抗凝治疗。儿童期间短暂的高脂血症者远期心血管风险并不增加，故不建议应用他汀类降脂药物。严重NS,积极利尿治疗的MCD患者应用ACE1.或ARB易出现AKI,因此对血压正常的MCD患者不建议应用ACEI或ARB降尿蛋白。
