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1、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎肾损害诊疗规范2023版抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(antineutrophi1.cytop1.asmicantibodyassociatedvascu1.itis,AAV)是一组以血管壁炎细胞浸润伴血管壁损伤为主要病理特征，以多器官系统受累为主要临床表现的疾病。主要包括显微镜下多血管炎(microscopicpo1.yangiitis,MPA),肉芽肿性多血管炎(granu1.omatosiswithpo1.yangiitis,GPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophi1.icgranu1.omatosisWithpo1.yangiitis,E
2、GPA)t,近年也有研究主要根据抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophi1.cytop1.asmicantibody,ANCA)的种类进行分类。由于肾脏血管分布丰富，因此它是血管炎中最常受累的器官。肾损害表现为血尿、蛋白尿、活动性尿沉渣及急性肾功能不全等。本节主要讨论AAV的肾损害。【病理】肾活检是诊断肾脏AAV的重要标准。特别是对于ANCA阴性的患者。典型的ANCA相关性肾小球肾炎的病理改变包括节段性纤维素样坏死、新月体形成和其免疫复合物沉积。轻者可能仅表现为不足10%的肾小球节段的纤维素样坏死。重者则可能表现为弥漫性的新月体形成。有时可见鲍曼囊壁断裂，有明显的小管间质炎性病变。如
3、果不合并其他肾小球疾病，则未受累的肾小球节段无明显病变。少数情况下，可见肾小球外血管炎性病变。尽管该病通常是其免疫复合物性，但有时仍可以观察到少量的IgG和C3沉积，这往往提示病变更为严重。有时可观察到髓质直小血管炎。与GPA和MPA不同的是，EGPA中常有明显的嗜酸性粒细胞聚集并形成肉芽肿，围绕着坏死的小叶间动脉或更大的动脉。肾活检不仅用于诊断，同时亦可用于判断预后，BCrden等依据正常肾小球、细胞性新月体和肾小球硬化的比例，将ANCA相关性肾小球肾炎分成4类：局灶型：是指正常肾小球比例超过50%o此型预后良好。新月体型：是指50%以上的肾小球有细胞性新月体。此型经积极治疗，肾功能可能恢复
4、正常。混合型：是指正常肾小球V50%,新月体50%,硬化肾小球V50%。此型患者肾功能不能恢复的风险比新月体型患者差。硬化型：是指超过50%的肾小球全球硬化，因此其预后最差，即1年内发展为终末期肾病(endstagerena1.disease,ESRD1或死亡的风险最高。这一分类系统对于1年和5年的肾脏存活率预测良好，亦有助于预测患者对于治疗的反应。【临床表现】AAV多见于5070岁患者，通常存在非特异性的症状，如发热、乏力、体重减轻、食欲减退、关节痛、肌痛等前驱症状。AAV可累及多个脏器，临床表现可多种多样，可产生咳嗽、咯血、鼻窦炎、视力障碍、周围神经病变、肾脏病变等。肾脏累及在AAV中最为
5、常见，在MPA中为90%,GPA为80%,在EGPA中相对少见，为45%。肾脏累及时，通常表现为快速进展性肾小球肾炎，出现快速肾功能下降伴有血尿、蛋白尿和高血压。然而，也有一些患者缓慢出现肾功能下降和很少的活动性尿沉渣。如果出现快速进展性肾小球肾炎,而没有接受适当的治疗,则可能导致终末期肾功能不全。和没有累及肾脏的患者相比，累及肾脏的AAV患者死亡率更高。AAV在肾移植后可能会出现复发,复发率约20%aANCA阳性与疾病复发有关。【诊断】AAV的诊断标准参见第二十二篇第九章第四节“抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎”。AAV的肾脏病变为非特异性。对中老年人出现原因不明的快速进展性肾小球肾炎需考虑
6、该疾病可能。对有肾脏损害者，应进行肾活检明确诊断，从而指导治疗。AAV中疾病活动指数评分目前一般常采用伯明翰血管炎活动性评分（BirminghamVascu1.itisActivityScore,BVASD,BVAS以不同器官/系统受累的临床表现为基础（全身表现、皮肤、黏膜和眼、耳鼻喉、胸部、心血管、胃肠道、肾脏、神经系及其他），依据病变的项目和严重程度评分，它既可用于研究，亦可用于临床决策制定。【治疗】总的来说，AAV的治疗原则强调早期诊断和早期治疗。未经有效治疗的AAV患者预后很差。但由于糖皮质激素和环磷酰胺（CTX口以及其他治疗的应用，AAV患者的预后已经明显改善，已由致命性的疾病在很大
7、程度上转变成可治疗的疾病。在过去40多年来，治疗目标主要集中于提高疗效，减少毒性。无论采用何种方案，均需要强调两个关键性原则：序贯性治疗：在AAV的治疗中，初始36个月为诱导期，需要强化免疫抑制。随后是更长时间的维持治疗。目前对于维持治疗的持续时间仍存在争议,但公认至少需要24个月。需要对疾病严重程度进行分级：通常将AAV分为局限性（或轻症）以及系统性（或重症）。这有助于对那些存在生命危险或器官衰竭的患者进行积极强化免疫抑制治疗，而对于那些病情相对轻微的患者，则需要选择毒性更小的诱导药物。（一）诱导期目前诱导缓解的主要治疗包括大剂量糖皮质激素联合CTX或利妥昔单抗。1 .糖皮质激素尽管糖皮质激
8、素治疗AAV已有超过50年的历史，但并没有随机对照试验（RCT支持，也缺乏指导剂量和疗程。尽管如此，糖皮质激素仍it于诱导治疗方案中的核心，特别是在有肾脏累及时。通常诱导期起始剂量较大，随后逐步递减。表现为急进性肾小球肾炎匚RPGN肺出血的患者，常给予甲泼尼龙500-1OOOmg冲击治疗3天，然后给予1.mgkg-d口服，最大剂量为6080mg,27周后再逐步减量。最佳减量策略并不明确，通常在6个月时减至510mgdo尽管激素在控制疾病活动性方面疗效确凿，但激素暴露量与不良反应密切相关。PEX1.VAS研究表明，和标准剂量激素相比，半量激素的疗效类似，但严重感染的不良反应明显更少。2 .环磷酰
9、胺CTX经验性用于治疗AAV亦已超过40年。目前仍是最主要的诱导药物治疗（另一种药物为利妥昔单抗）O通常CTX给予36个月，直至缓解。口服2mgkgd或每23周静脉15mgkg,持续36个月。2组缓解率并无差异，但累积剂量静脉组显然更低（16g如8g,而且静脉组发生白细胞减少的比例更低。口服组复发率更低，可能与CTX累积剂量更多有关。3 .利妥昔单抗利妥昔单抗最初主要用于难治性AAV患者。研究表明，该药对于那些常规药物控制不佳的患者能发挥良好疗效。随后美国和欧洲均进行了ReT研究，比较CTX和利妥昔单抗的差异。利妥昔单抗组采用375mm2,为期4周，随后不再使用免疫抑制剂。CTX组采用口服CT
10、X,随后给予硫瞠瞟吟。结果表明，6个月末两组完全缓解率类似（利妥昔单抗组64%ys.CTX组53%口。对于复发患者利妥昔单抗的有效率（67%）超过了CTX组（42%）。FDA已批准利妥昔单抗用于治疗复发或难治的患者，以及存在CTX禁忌的患者。需要注意的是，如果患者同时接受血浆置换，则需要调整利妥昔单抗的使用时间，通常建议在用药后48小时内不给予血浆置换。目前也有一些研究联合使用CTX和利妥昔单抗用于诱导治疗，提示可能缓解率更高（80%）,而激素累积剂量更小。4 .血浆置换由于血浆置换可快速移除ANCA和其他炎症介质。MEPEX研究观察了血浆置换对严重的AAV的治疗效果,结果发现长期随访（4年）
11、结果和标准治疗相比并无差异。最近发表的PEXIVAX研究提示，在严重的AAV中，血浆置换并不能减少ESRD或死亡的风险。亚组分析提示，在减少肺出血方面亦未获得益处。因此，在AAV中，血浆置换可能主要适用于同时合并抗肾小球基底膜病（抗GBM病）的患者。5 .吗替麦考酚酯（MMF）MYCYC研究比较了CTX与MMF对初发的AAV患者的作用，主要终点为6个月末时完全缓解率。结果表明,MMF组缓解率低于CTX组,18个月时MMF组复发率更高。基于这一研究，目前吗替麦考酚酯不再推荐为一线诱导治疗。6 .其他有研究提示，补体抑制剂亦可用于AAV的诱导治疗。（二）维持缓解期基本所有患者在诱导缓解后，均需要接
12、受维持治疗，除外局限于肾脏的AAV诱导缓解失败已经进入透析的患者。维持缓解期通常采用小剂量糖皮质激素联合免疫抑制剂。糖皮质激素能否完全撤除尚无统一意见。1 .硫哩瞟吟为减少CTX的不良反应，通常建议在维持缓解期将CTX更换为硫哩1吟。但CYCAZAREM研究比较了诱导缓解后持续给予CTXI.5mg(kgd)或转换为硫瞠瞟吟2mg(kg-d),结果表明，18个月时两组复发率并无差异，但延长随访后发现硫腔瞟吟组复发比例更高。因此，如何转换仍需进一步研究。2 .吗替麦考酚酯由于吗替麦考酚酯在移植领域取得了明显的成功，因此在AAV治疗中,希望吗替麦考酚酯能取代硫哩瞟吟用于AAV患者的维持期治疗。IMP
13、ROVE研究比较了硫哩瞟吟和吗替麦考酚酯在维持期的疗效，结果发现吗替麦考酚酯组维持缓解时间更短，复发率更高。因此，在维持治疗期间不推荐吗替麦考酚酯作为一线方案。但对于不能耐受硫瞠瞟吟或甲氨蝶吟患者，可以选择吗替麦考酚酯。3 .利妥昔单抗Mainritsan研究比较了重复低剂量利妥昔单抗和硫哩瞟吟用于维持治疗0天、2周、6个月、12个月、18个月时分别给予500mg,硫睦瞟吟组为2mg(kgd),治疗22个月，共有115例患者入选，其中79%的患者为新诊断的AAVOo28个月时，利妥昔单抗组仅有5%的患者复发，而AZA组为29%。延长至60个月时，利妥昔单抗仍优于硫哩瞟吟。MAINRrrSAN2
14、研究则比较了不同利妥昔单抗治疗方案，结果发现，根据B细胞数量和ANCA滴度调整RTX剂量组在复发率和不良反应方面无差异，但剂量调整组药物使用量更少。维持治疗的最佳时间目前仍不确定，目前仍推荐根据ANCA血清型、ANCA滴度、器官累及、肾脏功能和诱导治疗强度等决定。尽管AAV的治疗进展明显，仍有20%25%的患者将进展至ESRDo透析患者AAV复发率低0.08次/(患者年)。因此，透析治疗6个月后，如果没有肾外表现，建议停用免疫抑制剂。()疾病复发如果完全缓解后血管炎再次出现，并伴有威胁生命或器官的情况时应该重新诱导缓解，倾向于利妥昔单抗治疗可以减少复发。(四)难治性患者的治疗可以增加糖皮质激素剂量，在原先使用CTX的基础上可以加用利妥昔单抗，反之亦可。血浆置换也可以考虑用于难治性患者的治疗。(五)肾移植通常建议在临床缓解至少6个月后且AN-CA阴性的情况下接受肾移植。由于肾移植后免疫抑制剂的使用，移植后血管炎复发率低至0.01002伙患者年)。
