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1、肾性氨基酸尿诊疗规范2023版肾性氨基酸尿(rena1.aminoaciduria)是一组以肾小管对氨基酸转运障碍为主的肾小管病。一、生理性氨基酸尿血浆中氨基酸可自由通过肾小球滤过膜而进入原尿，绝大部分氨基酸在通过近端肾小管时被重吸收。重吸收率一般达98%99%。在24小时尿中游离氨基酸总量为1.1g,结合氨基酸2.Og,后者水解后主要生成甘氨酸、门冬氨酸和谷氨酸。尿中氨基酸排量与组成的个体差异主要同血浆中氨基酸浓度及肾小管重吸收功能有关。此外，年龄、膳食、妊娠、遗传等因素亦有影响。尿中氨基酸超过滤过负荷5%,被认为异常。肾脏本身也参与许多氨基酸的代谢，包括肾单位所有细胞的基侧膜重吸收血中的氨
2、基酸用于细胞本身的代谢;近端小管细胞的谷氨酰胺代谢产生氨,参与体内酸碱平衡的调节：瓜氨酸的代谢为机体提供精氨酸等。肾小管对氨基酸的重吸收主要在S1.和S2段，余下部分在S3段。目前已发现在顶端膜和基侧膜上存在与氨基酸重吸收有关的转运体。根据氨基酸的不同理化特性，分为中性氨基酸、阳离子及阴离子氨基酸转运系统。与顶端膜中性氨基酸重吸收有关的转运分子有：BOAT1.与钠1：1耦合，能转运几乎所有的中性氨基酸，特别大的脂肪族氨基酸。主要分布在SI和S2段，在小肠上也有分布。IM1.NOH,转运脯氨酸、轻脯氨酸、N-甲基化氨基酸，为钠、氯依赖。PAT2(氢氨基酸转运子2),转运亚氨基酸及甘氨酸，与氢共转
3、运，分布在S1.段近肾小球。TaUT,转运牛磺酸、0-丙氨酸、廿氨基丁酸，为2Na*:ICE：1牛磺酸转运。与基侧膜中性氨基酸转运有关的转运分子有TAT1.及4F2hc1.AT2。与阳离子氨基酸转运有关的转运体有：顶端膜侧的rBATb。”AT及基侧膜的4F2hcy+1.AT1.o此外，某些碱性氨基酸的重吸收还可能通过被动扩散。阴离子氨基酸、顶端膜的EAAT3及基侧膜的AGT1.参与了转运，与谷氨酰胺的转运有关。二、病理性氨基酸尿(一)溢出性亦称为饱和性氨基酸尿，是由于氨基酸代谢异常，血内浓度升高，超过肾阈而溢流排出。主要由肝病和某些遗传性代谢病引起。(-)肾性氨基酸在体内的代谢正常，由于氨基酸
4、转运有关的基因发生突变，或肾小管本身受损，致肾小管的转运功能障碍，尿中丢失氨基酸。根据不同肾小管氨基酸转运缺陷，分为五种类型：中性氨基酸（中性单氨基及单竣基氨基酸）转运系统缺陷，如Hartn-UP病；二碱基氨基酸（赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和胱氨酸）转运系统缺陷，如典型的胱氨酸尿、二碱基氨基酸尿、高胱氨酸尿等；亚氨基甘氨酸（包括肺氨酸、轻膈氨酸及甘氨酸）转运系统缺陷，如亚胺基甘氨酸尿；二竣基氨基酸（包括天门冬氨基酸、谷氨酸）转运系统缺陷，如二竣基氨基酸尿；P-氨基酸（包括牛磺酸、丙氨酸、O-氨基异丁酸）转运系统缺陷。（三） 普遍性氨基酸丢失肾性氨基酸也可表现为“全氨基酸尿”，即各组氨基酸转运系统都
5、有障碍。常是继发性损伤的结果，且常伴有葡萄糖、HCO?.钠、钾、钙等转运异常，从而引起氨基酸尿、糖尿、磷尿等。临床上称为FanCOni综合征。（四） 竞争性氨基酸转运系统可由特异性稍差而出现组间交叉转运，如中性氨基酸可以竞争抑制甘氨酸的重吸收，与碱性氨基酸也有互相竞争抑制作用。此外，某些溢出性氨基酸尿，因转运系统饱和而影响了同组其他氨基酸的重吸收。三、遗传性肾性氨基酸尿（一）胱氨酸尿是一种家族性常染色体隐性遗传病。本病少见，发病率为1：7000,不同国家和地区差异较大，两性无差别，但男性症状常较重。难溶解的胱氨酸易在泌尿道形成结石，为导致本病的主要基础，易发生感染及肾衰竭。虽出生即发病，往往在
6、2030岁时因突然结石发作才获诊断。本病系近端肾小管对胱氨酸转运缺陷，为rBA及bo+AT两个亚单位的基因变异所致，同时也导致其他二碱基氨基酸重吸收受损，包括鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸。纯合子患者尿中大量排出这些氨基酸，杂合子患者程度较轻或无排出。正常人尿中胱氨酸排量仅18mgg肌朝1而胱氨酸尿患者则常达（63064）mg/g肌酹，或0.51.8gd,为正常人的30倍。胱氨酸溶解度很低，在PH为57时，每升尿中仅能溶解0.30.4g,易析出结晶形成结石，占所有肾结石的1%2%。结石呈鹿角样更应考虑该病的可能。此前，胱氨酸尿症是根据患病儿童双亲的胱氨酸排泄量进行分类（表型分类）。若患者双亲胱氨酸排泄
7、量正常，则为I型；若显著增加则为型；中度增加则为D1.型。随着对导致本病的基因识别，已采用胱氨酸尿症的基因分型：A型为染色体上2p1.6.321的S1.C3A1基因变异，编码S3段的rBAT氨基酸转运体，目前已报道100种变异，其中M467T的点突变最多。大多为I型表型：B型为染色体上19q1.2-13.1的S1.C7A9基因变异，编码b。+An亚单位，已有90种基因变异。大多为II型或皿型表型；AB型很少，目前仅发现S1.C3A1及S1.C7A9各一种变异，遗传特征不清。常见的临床症状有腰痛、排石和血尿。相关疾病包括高尿酸血症、血友病、肌张力减退、视网膜色素变性、21-三体综合征（唐氏综合征
8、）、胰腺炎等。大多数患胱氨酸尿的小儿生长不受影响，部分表现为杂合子的患者可以没有明显临床症状，或只有暂时性胱氨酸尿。氤化硝普盐试验阳性（显示尿为特征性的品红色）表明尿胱氨酸浓度75mg1.。尿镜检可见特征性的六角形胱氨酸结晶。离子交换色谱测定可发现过多的尿胱氨酸和阳离子氨基酸排出而血浆浓度正常。肾脏病理可见胱氨酸晶体堵塞了BeUini氏管；内髓集合管和HenIe祥细段内可发现磷酸钙结晶：局灶性区域肾小管扩张，伴随不同程度的周围间质纤维化。本病常因肾衰竭而死亡，故应争取早期发现，减少合并症。治疗主要为积极降低尿中胱氨酸浓度，防治结石。具体措施是：多喝水，特别是夜间也要保证一定入量，保持每天尿量3
9、1.；碱化尿液，提高尿中溶解度：摄入枸椽酸钾或碳酸氢钾高达34mmo1./（kgd）,分34次使用，使pH7.0;控制饮食中钠（V1.OOmmoId）和蛋白质0.81.0g（kgd）摄入以减少胱氨酸排泄；内服D-青霉胺（二甲基半胱氨酸），可与胱氨酸形成溶解度很大的1.-半胱氨酸D-青霉胺二硫化物，日服0.52g,分34次给药。可使尿中游离胱氨酸减少50%。本药不仅有预防作用，且可溶解已形成的结石。但常有血清病样反应、一过性粒细胞减少、蛋白尿及可逆性肾病综合征等不良反应，故不宜作为常规应用药物。硫普罗宁（2-疏基丙酰甘氨酸）疗效与青霉胺相似，4001.200mgd,分3次使用，可减少高达70%患
10、者的胱氨酸排泄和结石复发。不良反应与D-青霉胺类似，但发生率比青霉胺低。对症处理包括：控制继发感染，手术解除梗阻症状，有指征时手术取石，治疗肾功能不全等。（二） 二碱基氨基酸尿目前称为赖氨酸尿蛋白不耐受症，为非常罕见常染色体隐性遗传性疾病，系空肠及肾小管对二碱基氨基酸转运障碍，肾排出赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸增加，而对胱氨酸转运正常。该病常累及呼吸、血液、肾脏和消化等多个系统，肺间质病变常常是该病突出的临床表现，并伴有生长与智力减退及发育迟缓，严重骨质疏松、贫血、肝脾大等症状和体征，同时实验室检查如血氨、尿乳清酸等升高，血赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸降低。其临床表现有两型：I型为无症状性二碱基氨基酸尿，
11、纯合子可有智力减退；型病例的二碱基氨基酸尿的程度较I型严重，血中相应氨基酸多降低。y+1.AT1.蛋白的功能是与细胞表面4F2HC(CD98)结合，负责二碱基氨基酸转运编码。而S1.C7A7基因突变导致y+1.AT1.蛋白缺陷是本病的基因分子机制。I型病例无须治疗，纯合子可给补充精氨酸与赖氨酸，因有肠道转运障碍，口服常无效。II型病例则应当给患者补充赖氨酸、精氨酸或瓜氨酸，特别是后者在肝脏可转化为精氨酸。并予适当蛋白，以促生长发育，但需防止高氨血症。（三） 中性氨基酸尿(HarmUP病)本病尿中排出大量中性氨基酸即单氨酸或单竣基氨基酸，其中最重要的是色氨酸。国外新生儿发病率为1：26000。为
12、常染色体隐性遗传疾病，系空肠黏膜与近端肾小管上皮细胞对单氨基单竣基氨基酸转运障碍冲性氨基酸转运子B(O)ATI(S1.C6A19)突变可导致本病发生。由于色氨酸在空肠及肾小管重吸收不全，体内烟酰胺不足，而导致光感性糙皮病样皮疹。肠道内大量色氨酸、苯丙氨酸及酰氨酸大量降解，产生胺类过多，超过肝脏解毒功能而引起中枢神经系统中毒症状。分为三型：I型肾和小肠均有病变；型仅肾有病变；H型仅小肠有病变。典型的尿氨基酸谱可与其他氨基酸尿如FanConi综合征相区别。常于儿童期发病，症状常间歇发作，但成年后可自动缓解。主要表现为：大便中有大量色氨酸及其他支链氨基酸、苯丙氨酸等。尿中有大量阿跺代谢产物如眄除基-
13、3-乙酸、尿蓝母。尿蓝母在尿中呈蓝色，小儿可表现为蓝尿布综合征。其他表现包括光感性糙皮病样皮疹，皮疹呈红色、干燥有鳞屑或起泡渗出，见于暴露部位，暴晒后加重。偶有阵发性小脑共济失调，如眼震、复视、步态不稳、动作震颤、四肢不自主舞蹈动作等，重者可有昏厥，偶有精神症状，多短期发作，缓解后不留后遗症。营养障碍，身材矮小，但智力正常或稍受损。本病无特殊治疗，患者随年龄增长可自行缓解。补充烟酰胺可缓解粗皮病症状。给予碳酸氢钠可促进阿嗥代谢产物排出，减少肠道支链氨基酸的脱竣作用。如有小脑共济失调及精神病发作，禁用高蛋白饮食、静脉滴注葡萄糖补充热量。可口服新霉素杀灭肠道细菌。严重者还可清洁灌肠，以减少毒素的形
14、成与吸收。推荐阅读1. SAHOTAA.TISCHFIE1.DJA,GO1.DFARBDS,eta1.Cystinuria:genet-icaspects,mousemode1.s,andanewapproachtotherapyJ.Uro1.ithiasis,2019,47(1)：57-66.2. PI1.1.AINR,YUBEROD,SHAYOTABJ,eta1.1.ossofC1.TRNfunctionproducesaneuropsychiatricdisorderandabiochemica1.phenotypethatmimicsHartnupdiseaseJ.AmJMedGenetA,2019,179(12)：2459-2468.
