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1、2022尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识（全文）国内外已有多个抗体偶联药物（ADC）被用于尿路上皮癌的治疗，包括恩诺单抗（EV）、戈沙妥珠单抗（SG）以及纬迪西妥单抗（研究代号：RC48）0目前国内ADC药物用于晚期尿路上皮癌的治疗尚未广泛开展，对于其合理应用和不良反应管理方面的经验欠缺。有效地使用ADC药物对保障、提高ADC药物疗效及患者生活质量方面意义重大，中国医疗保健国际促进交流会泌尿健康促进分会联合中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会制定了晚期尿路上皮癌患者ADC药物临床应用安全共识，旨在促进中国尿路上皮癌患者ADC药物的安全应用。医脉通整理其中要点如下。临床具体实施操作患者适
2、应证的合理化选择国内外有3种ADC药物用于晚期尿路上皮癌的治疗，分别为EV.SG及RC48,其均显示出了优越的疗效。表1晚期尿路上皮癌ADC药物指南推荐药物名称犯点载药（中文名）适应证推荐指南EVNectin-4MMAE（单甲基更选他汀E）既往接受过笆类化疗和PD-I/PD-Ll抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌不符合笆类化疗条件，目接受过1次或多次治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌NCCN指南EAU指南CSCo指南CUA指南SGTrop-2SN-38（拓扑异构胸I抑制剂）既往接受过笆类化疗和PD-I/PD-Ll抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌NCCN指南EAUtsnCUA指南RC48HER2
3、MMAE（单甲基奥瑞他汀E）既往接受过系统化疗且HER2表达免疫蛆化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌CSCO指南CUA指南用药前评估及禁忌证（1）ADC药物治疗相关不良反应可累及全身多个器官，且由于抗体和细胞毒性药物不同，各药物不良反应谱之间存在差异。因此，患者在进行ADC药物治疗前应进行全面系统的评估。用药前除评估常规的体能状态（ECOG体能状态评分）、血液学指标和合并症外，还应对不良反应发生的靶器官功能状态进行评估。如有皮疹、瘙痒、白瘢风等，需记录发生部位及严重程度、评估基础心肺功能、有无眼部基础疾病，以及血糖、血脂等代谢和内分泌系统基础状态等。（2）患有活动性角膜炎或角膜
4、溃疡的患者不建议应用EV,既往存在2级及以上的感觉或运动神经病变患者不建议应用EV或RC48。对ADC药物中活性成分或任何辅料存在超敏反应是ADC药物的禁忌证。用药方法和疗效评估（1）3种ADC药物用药方案和剂量见表2,给药剂量按照体重进行计算。实施化疗的科室必须具备心电监护、必要的抢救药物和措施。患者在输液过程中需进行心电监护，专科护士或医师在输液期间（尤其是首次输注时）需在床旁严密监测输液反应，并观察至输注结束后至少Ih,尤其对于首次用药的患者。表2ADC药物用药方案和剂量药物名称用药方案及剂量EV1.25mgkg,除脉输注（输注时间30min）,第1、8、15d（28d为1个周期）SGI
5、Omgkg,静脉输注，第1、8d（21d为1个周期）RC482mgkg,静脉输注（输注时间30min,推荐60min）,每2周1次（2）患者接受ADC药物治疗前和治疗过程中应根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST1.1）进行疗效评估，在接受ADC药物治疗期间注意患者生活质量的评估。专家共识推荐:根据现有循证医学证据和国内现状羟由泌尿肿瘤多学科联合会诊（MDT）团队讨论后，在患者知情并充分沟通的情况下接受ADC药物治疗。在用药前和用药期间应全面评估患者身体情况，包括各个重要器官基线状态和治疗变化情况特别是ADe药物需要关注的不良反应,最大限度保障ADC药物治疗的安全用药。使用ADC药物时,应严格
6、按照推荐用药方案和剂量给药。警惕输液反应的发生，必要时给予预处理用药，保证治疗的顺利进行，治疗过程中应按照RECIST1.1标准进行评估。临床风险事件的管理和控制由于抗体、连接子和细胞毒性药物不同，各ADC药物的不良反应存在差异。本共识按照不良反应发生的不同系统将3种ADC药物常见的不良反应进行分类，分别为皮肤反应、眼毒性、消化道反应、血液学毒性、神经毒性、肝毒性、肺毒性、代谢异常以及其他不良反应等。专家共识推荐：ADC药物由于独特的组织结构与作用机制，不同于既往的化疗药物、靶向药物以及免疫治疗药物，其不良反应主要来自针对靶点的单克隆抗体产生脱靶效应以及偶联的细胞毒药物等，可累及多个脏器系统，
7、严重者可威胁生命，处理不良反应过程中应充分结合MDT机制，早期发现、及时处理，避免出现严重的不良反应。EV靶向的NeCtin-4分子与正常皮肤组织和角膜上皮的表达有关，因此应用EV时需要特别关注皮肤反应和眼毒性，定期进行皮肤科和眼科的评估。而针对ADC药物偶联细胞毒药物导致的不良反应中，消化道反应、骨髓抑制、神经毒性是常见的不良反应。SG导致的腹泻与中性粒细胞减少的发生率比较高，而EV和RC48需要特别关注是神经毒性。对于ADC药物联合PD-1/PD-L1单抗等治疗，对可能合并更重的不良反应，应高度警惕。减量及停药原则ADC药物相关不良反应主要依据常见不良反应评价标准（CTCAE）进行分级，根
8、据发生级别的不同进行减量或停药的处理（表3）。临床上在不良反应的管理中要对特殊的不良反应予以重视，建立并积极开展MDT会诊，保障患者的用药安全。总体原则是1级不良反应可继续用药；2级不良反应绝大多数可维持原剂量继续用药，部分不良反应如血小板减少、神经毒性及角膜病变需暂停用药，待恢复至1级后继续用药；3级不良反应，应及时暂停ADC药物治疗，在不良反应恢复至1级后给予减量治疗；4级不良反应或反复多次发生3级反应则应考虑停止治疗（表4）。表3ADC药物用药减量方案减量方案药物名称第1次减量第2次减量第3次减量EV1.0mgkg,最多100mg0.75mg/kg,最多75mg0.5mg/kg,最多50
9、mgSG25%50%停药RC481.5mg/kg1.0mg/kg停药表4ADC药物剂量调整基本原则送原则1级2级3级4级血液学毒性包维持康缰持原剂继续用药，对于Ifi停用药直至恢蝮至Wlift.*停用药直至侬括其血、血小削继2级尚小板N少，K停用药可原剂或建低一个剂总至Wl级，降低板发少和中性粒细胞港少或用药直至恢复至WItfi级线用药SJiftfflK;必要时福血或生长因子支持治疗一个剂用药或停药；必要时输血或生长因子支招治疗非血液学毒性维持原缰持原剂慑续用药，除外Ifi停用药至恢发至Wlift,停止治疗；剂继2级神经毒性或角膜病变；可原剂SE降低1个剂缄对于4嫌眼吐或腹续用药对于2级裨经毒
10、性或向Iff病变，IC停用的直至饭加至WltfilK罐用的；对于反亶出现的2级神经毒性或角Sl痛变，牌低一个剂维续用药续用药；对于3级裨经性成角膻病S.停止治疗；对于3级血糠升高，看停用药直至恢SE至Wl级或临床注定泻在72h内镇解至2级不Il停药专家共识推荐：对于ADC药物应用过程中可能发生的不良反应，治疗前应给予积极预防治疗；用药后应密切监测相关不良反应，及时诊断并给予对应处置方案，同时重新评估药物治疗方案，必要时进行延期治疗或减量处理；对于严重不良反应要及时停药，积极开展多学科会诊，探讨解决方案。特殊人群处理糖尿病患者ADC药物影响体内糖脂代谢，建议糖尿病患者将血糖控制稳定后再开始治疗。
11、EV和RC48报道的血糖升高发生率均超过10%,SG报道的血糖升高发生率更低，不到1%。眼部疾病患有活动性角膜炎或或角膜溃疡的患者不建议应用EV治疗。肾功能不全肾功能不全患者无需调整EV剂量，包括重度肾功能不全（肌酊清除率30mL/min）SN-38几乎不从肾进行清除，但对于肾功能不全或终末期肾病无药代动力学数据。RC48对于轻、中度肾功能损害患者无需进行剂量调整，尚无重度肾功能损害患者的研究数据。专家共识推荐：对于ADC药物治疗前患者的基础器官功能需进行充分评估，对于有特定基础疾病的患者需排除禁忌证后在严密监测下应用，以保障患者的用药安全。参考文献：1中国医疗保健国际促进交流会泌尿健康促进分会,中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会.尿路上皮癌抗体偶联药物临床应用安全共识(第1版)J.现代泌尿外科杂志,2022,27(8):628-634.
