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1、第二章 药物的变质反应和代谢反应学习目标学习目标1.掌握药物的水解、自动氧化等变质反应的类型。掌握药物的水解、自动氧化等变质反应的类型。2.熟悉影响药物消解和自动氧化的因素。熟悉影响药物消解和自动氧化的因素。3.了解药物结构与药物的稳定性的关系。了解药物结构与药物的稳定性的关系。4.了解药物在体内的氧化、还原、水解、结合等了解药物在体内的氧化、还原、水解、结合等代谢反应。代谢反应。药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。了改变。药物的代谢反应是指药物在
2、人体内的转运（吸收、药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。引起的化学变化。第一节第一节 药物的变质反应药物的变质反应一、药物的水解反应一、药物的水解反应（一）易水解药物的结构类型及水解过程：（一）易水解药物的结构类型及水解过程：易水解药物的结构类型主要有：盐类、酯类、易水解药物的结构类型主要有：盐类、酯类、酰胺及其类似物类、苷类、活泼卤化物类、缩氨、酰胺及其类似物类、苷类、活泼卤化物类、缩氨、多聚糖、蛋白质和多肽类等。多聚糖、蛋白质和多肽类等。有机药物类型有机药物类型酯酯 （-CO-O
3、-）酸酐酸酐（-CO-O-CO-）酰卤酰卤（-CO-O-CO-）酰胺酰胺（-CO-NH-）酰肼酰肼（-CO-NH-NH-）酰脲酰脲（-CO-NH-CO-NH-）1.酯类的水解酯类的水解水解过程：酯水解过程：酯+水水 酸酸+醇（酚）醇（酚）酸或碱RCOOR+H2O酸或碱RCOOH+ROH2.酰胺及其类似物的水解酰胺及其类似物的水解水解过程（以酰胺为例）：酰胺水解过程（以酰胺为例）：酰胺+水水 酸酸+胺胺酸或碱酸或碱RCONHR+H2O酸或碱RCOOH+RNH23.苷类药物的水解苷类药物的水解水解过程：苷水解过程：苷+水水 苷元苷元+糖糖酸或碱酸或碱1药物的化学结构对水解的影响药物的化学结构对水解
4、的影响 1)在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。解。2)邻助作用的影响邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。3)电性效应的影响电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸
5、的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。4)空间位阻的影响空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。水解速度。（二）影响药物水解的因素：（二）影响药物水解的因素：2影响药物水解的外因及防止药物水解的方法影响药物水解的外因及防止药物水解的方法序号序号影响药物水解的外因影响药物水解的外因防止防止药物水解的方法药物水解的方法1 1水分水分应尽量考虑制成
6、固体药剂使用；应尽量考虑制成固体药剂使用；干燥处贮存干燥处贮存2 2溶液的酸碱性溶液的酸碱性调节稳定调节稳定pH值。值。3 3温度温度注射剂灭菌时，应考虑药物水注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选择适当的温溶液的稳定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌度，如流通蒸汽灭菌30分钟分钟4 4金属离子金属离子加入配合剂加入配合剂EDTA-Na（一）药物的氧化反应的类型：（一）药物的氧化反应的类型：1无机药物类型无机药物类型碘化物：碘解磷定、碘化钾碘化物：碘解磷定、碘化钾亚盐：亚盐：硫酸亚铁硫酸亚铁2有机药物类型有机药物类型 酚酚 烯醇烯醇 巯基巯基芳胺芳胺杂环杂环 二、药物的自动氧化反应二、药物
7、的自动氧化反应（二）影响药物氧化的因素：（二）影响药物氧化的因素：1影响药物氧化的内因影响药物氧化的内因主要为电性效应的影响主要为电性效应的影响2影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法序号序号影响药物影响药物氧化氧化的外因的外因防止药物防止药物氧化氧化的方法的方法1 1氧气氧气应尽量考虑制成固体药剂使用；应尽量考虑制成固体药剂使用；尽量将安瓿装满；尽量将安瓿装满；加入抗氧剂；加入抗氧剂；干燥处贮存。干燥处贮存。2 2溶液的酸碱性溶液的酸碱性调节稳定调节稳定pH值。值。3 3温度温度注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳定性而选注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的稳
8、定性而选择适当的温度，如流通蒸汽灭菌择适当的温度，如流通蒸汽灭菌30分钟。分钟。4 4重金属离子重金属离子加入配合剂加入配合剂EDTA-Na。5 5光光应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛应避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。放。三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应药物的异构化反应药物的异构化反应 药物的脱羧反应药物的脱羧反应聚合反应聚合反应 1几何异构化反应几何异构化反应 举例：如维生素举例：如维生素A在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。化，使活性降低。2光学异构化反应光学异构化反应 消旋异构化反应消旋异构化反应 举例
9、：如肾上腺素的溶液由于举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高，加热或室温过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅右旋体的效率仅为左旋体的为左旋体的115)。差向异构化反应差向异构化反应 举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。可生成差向四环素，而失去活性。（一）药物的异构化反应（一）药物的异构化反应 举例：如维生素举例：如维生素C贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成
10、去氢维生素光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C，在一定条，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。举例：如维生素举例：如维生素K3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。双分子化合物而
11、引起的。（二）药物的脱羧反应（二）药物的脱羧反应（三）聚合反应（三）聚合反应四、二氧化碳对药物质量的影响四、二氧化碳对药物质量的影响CO2+H2OH2CO32H+CO32-二氧化碳溶于水后反应式：二氧化碳溶于水后反应式：（一）（一）H+的影响的影响1.1.使弱酸强碱盐析出弱酸沉淀使弱酸强碱盐析出弱酸沉淀2.2.改变药物的酸碱性改变药物的酸碱性（二）（二）CO32-的影响的影响1.1.导致药物产生沉淀导致药物产生沉淀2.2.引起固体药物变质引起固体药物变质第二节第二节 药物的代谢反应药物的代谢反应药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药
12、物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。质缩合的结合反应。药物的代谢反应类型相反应相反应 氧化反应氧化反应 还原反应还原反应 水解反应水解反应相反应（结合反应）相反应（结合反应）一、一、相反应相反应1氧化反应氧化反应芳环的氧化芳环的氧化 脂烃和脂环烃的氧化脂烃和脂环烃的氧化 胺类药物的氧化胺类药物的氧化 烯烃的氧化烯烃的氧化 醇和醛的氧化醇和醛的氧化 2还原反应还原反应药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇药物分子结构中
13、卤代化合物还原脱卤药物分子结构中卤代化合物还原脱卤药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基 举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物 举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化合物而代谢。合物而代谢。药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原药物分子结构中其它基团：双键可
14、被饱和；双硫键可被还原成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等，3水解反应水解反应体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。等处。特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。相似，一般比酯的水解要慢。二、二、相反应（结合反应）相反应（结合反应）与葡萄糖醛酸的结合与葡萄糖醛酸的结合与硫酸基的结合与硫酸基的结合与谷胱甘肽的结合与谷胱甘肽的结合乙酰化反应乙酰化反应氨基酸结合氨基酸结合甲基化反应甲基化反应二、药物代谢反应对药物活性的影响二、药物代谢反应对药物活性的影响1.由活性药物代谢为无活性代谢物；由活性药物代谢为无活性代谢物；2.由无活性药物代谢为活性药物；由无活性药物代谢为活性药物；3.由活性药物代谢为仍有活性代谢物；由活性药物代谢为仍有活性代谢物；4.由无毒或毒性小的药物代谢为毒性的代谢物；由无毒或毒性小的药物代谢为毒性的代谢物；5.转化后药物的药理作用发生改变。转化后药物的药理作用发生改变。谢谢！
