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1、从发病过程重新认识帕金森病的从发病过程重新认识帕金森病的诊断及治疗诊断及治疗 帕金森病帕金森病-21世纪仅次于心脑血管疾病和肿瘤的致残性疾病 帕金森病-挥之不去的梦魇o他的铁拳让地球颤抖o帕金森病却让他颤抖“帕金森病同其他疾病不同，没有人会感到痛苦，只是让你感觉到无法控制的颤抖”-拳王阿里帕金森病的神经病理o 黑质色素变淡黑质色素变淡nTretiakoffTretiakoff（19191919）发现黑质神发现黑质神经细胞减少，数量减少经细胞减少，数量减少50%50%时产时产生帕金森病。生帕金森病。o LewyLewy（19121912）发现黑质和蓝发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体斑区嗜伊红包涵体-
2、Lewy-Lewy小体。小体。n主要成分主要成分-synuclein-synuclein、ubiquitinubiquitin（泛素）、蛋白酶体成（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等分、热休克蛋白等5Break Break 临床分期（临床分期（20032003）帕金森病帕金森病病理病理并非始于黑质致密部并非始于黑质致密部运动障碍前期：stage 1：(IX,X运动神经背核)嗅觉；stage 2：(延髓)睡眠，头痛，运动减少，情感；stage 3：(桥脑被盖)体温调节，认知，抑郁，背疼；运动障碍期：(致密部)stage 4：四主症；运动精神障碍期：stage 5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；s
3、tage 6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状临床表现和病理变化的多样性n一种有一种有多种病因因素的疾病多种病因因素的疾病往往有很多独特和多样化的发作模式和往往有很多独特和多样化的发作模式和疾病进程；疾病进程；n一些病人表现有明显的一些病人表现有明显的非多巴胺能特征非多巴胺能特征，另一些患者即使经历了长，另一些患者即使经历了长期的病程发展，仍然很少出现这类症状；期的病程发展，仍然很少出现这类症状；n并不是所有的神经病理学研究都符合于并不是所有的神经病理学研究都符合于 BreakBreak分期分期 曾有报道曾有报道:脑内有明显神经变性脑内有明显神经变性,黑质致密部黑质致密部有有a-synu
4、clein,a-synuclein,不影响不影响延髓延髓但但累及累及高高位位脑干结构脑干结构n任何方式的神经元功能减退或消失是否与任何方式的神经元功能减退或消失是否与 a-synucleina-synuclein相关病理改相关病理改变有关变有关 将现时已知的见于将现时已知的见于PDPD的病因的病因,临床表现和病理变化归为一个简单的模式临床表现和病理变化归为一个简单的模式,阐明进行性神经变性过程是不合理阐明进行性神经变性过程是不合理o黑质致密部受黑质致密部受损后损后(蛋白聚积蛋白聚积),增加了增加了多巴胺能神经元的多巴胺能神经元的特异性特异性氧化应氧化应激过激过程程:增加多巴胺转换增加多巴胺转换
5、,Fe兴奋性毒兴奋性毒性作用性作用,改变细胞的内环境改变细胞的内环境o加速黑质细胞的死亡加速黑质细胞的死亡,使黑质变性达到使黑质变性达到症状阈（黑质细胞减少症状阈（黑质细胞减少50，多巴胺，多巴胺减少减少70%-80%），这种过程比疾），这种过程比疾病其他方面（非黑质变性）的临床表病其他方面（非黑质变性）的临床表现进展更快现进展更快 o在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床在疾病的进展期，多巴胺缺乏的临床症状占主导地位；发展到疾病的后期，症状占主导地位；发展到疾病的后期，此时其他的脑区受累的程度到达症状此时其他的脑区受累的程度到达症状阈值时，他们所引起的非多巴胺能的阈值时，他们所引起的非多巴胺能的症
6、状变得明显而导致残疾（掩盖了多症状变得明显而导致残疾（掩盖了多巴胺缺乏产生的症状）。巴胺缺乏产生的症状）。重新认识帕金森病重新认识帕金森病临床症状阈的假设临床症状阈的假设December 10,2023PLEASE INSERT Presentation title8早期经治疗的早期经治疗的PDPD（稳定）（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）10年年0年年2年年5年年10年年15年年出现运动症状临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害晚期晚期PDPD运动并发症运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍非运动并发症非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自
7、主神经功能障碍睡眠-觉醒失调帕金森病是一种单一的病种吗o PD:PD:不可逆进行性神经变性病不可逆进行性神经变性病,临床综合症临床综合症n 并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理并不是有典型临床症状的所有病人都有同样的病理表现表现.n 多系统变性过程多系统变性过程.n 神经病理改变存在于广泛的大脑区域神经病理改变存在于广泛的大脑区域 广泛的临床广泛的临床特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没特征（一些对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）有）.n 左旋多巴改善的仅仅是运动症状左旋多巴改善的仅仅是运动症状.n 在晚期在晚期PDPD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用多巴胺，非多巴胺能临床特征掩
8、盖了使用多巴胺替代治疗有效的临床特征替代治疗有效的临床特征.11PDPD患者抑郁患者抑郁的发病机制的发病机制o 反应性抑郁和内源性抑郁可能并存反应性抑郁和内源性抑郁可能并存,但是现有证据表但是现有证据表明可能主要是内源性抑郁明可能主要是内源性抑郁.1 1o 与与PDPD发病相关的生理基础发病相关的生理基础-单胺能单胺能通路通路紊乱紊乱n PDPD患者患者脑部脑部多巴胺严重缺乏多巴胺严重缺乏n PDPD患者患者的的5-5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均受到影羟色胺和去甲肾上腺素系统均受到影响响Lieberman A.Acta Neurol Scand 2006;113:1-8.中脑边缘系统中脑边缘系
9、统的的多巴胺通路多巴胺通路D3D3受受体体，参与调控情绪与行为参与调控情绪与行为尾状核 伏核杏仁核 壳核腹侧被盖部黑质与情绪相关的脑的结构海马海马杏仁核杏仁核扣带回扣带回 皮质皮质前额叶前额叶皮质皮质o与抑郁关系最密切的神经递与抑郁关系最密切的神经递质是称为质是称为5-HT（5-羟色胺）羟色胺）的物质，它产生于脑干的中的物质，它产生于脑干的中缝核。缝核。o有抑郁的有抑郁的PD病人的病人的CSF中，中，5-HT的代谢产物的代谢产物5-羟吲哚羟吲哚乙酸（乙酸（5HIAA）减低，多）减低，多巴胺代谢产物高香草酸巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物）代谢产物3-
10、甲氧基甲氧基4-羟基苯乙二醇（羟基苯乙二醇（MHPG）减少；减少；o病理上，中缝核氨基酸脱羧病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状作用减低。额叶眶面及尾状核（核（DA，5HT向新皮层投向新皮层投射经路）代谢下降，射经路）代谢下降，PD合并合并抑郁主要是内源性的。抑郁主要是内源性的。与抑郁相关的主要单胺递质与抑郁相关的主要单胺递质5-羟色胺羟色胺欣欣 快快高高 兴兴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素焦虑易激怒冲冲 动动警警 觉觉动 机精 力食欲性欲攻击性心境情绪认知功能重新认识帕金森病重新认识帕金森病帕金森病的治疗目标帕金森病的治疗目标PDPD运运动症状动症状延缓疾病进展延缓疾病进展
11、预预防防/治疗治疗运动并发症运动并发症神神经保护特性经保护特性抑郁症状抑郁症状不仅要不仅要控制震颤等运动症状控制震颤等运动症状更要更要预防运动并发症的发生预防运动并发症的发生早期帕金森病的治疗早期帕金森病的治疗治疗早期治疗早期PDPD的常用药物的常用药物多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂如普拉克索如普拉克索MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂多巴胺多巴胺左旋多巴左旋多巴血脑屏障血脑屏障左旋多巴左旋多巴 (L-dopa)(L-dopa)是首个治疗是首个治疗PDPD最为有效的药物，最为有效的药物，并成为治疗并成为治疗PDPD的的“金标准金标准”1 11.Olanow et al.Neurology.20
12、01;56(11 suppl 5):S1-S88.左旋多巴左旋多巴3-O-3-O-甲基多巴甲基多巴 COMTCOMT抑制剂抑制剂如如 恩他卡朋多巴胺多巴胺多巴脱羧酶抑制剂多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴如卡比多巴高草香酸高草香酸o有效的抗帕金森病药物有效的抗帕金森病药物o所有帕金森病患者对之有反应所有帕金森病患者对之有反应o所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴o降低致残率，保持患者生活自理和工作能力降低致残率，保持患者生活自理和工作能力o可以降低死亡率可以降低死亡率左旋多巴的益处左旋多巴的益处o左旋多巴对某些帕金森病症状无效左旋多巴对某些帕金森病症
13、状无效o可能的神经毒性可能的神经毒性 n左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退性神经退性o运动并发症是导致残疾的原因之一运动并发症是导致残疾的原因之一n症状波动症状波动(剂末现象剂末现象,“开开-关关”波动波动)n运动障碍运动障碍(峰剂量峰剂量,双相的双相的,“关关”期肌张力障期肌张力障碍碍)左旋多巴的局限性左旋多巴的局限性o 运动并发症运动并发症n 异动症异动症n 剂末现象剂末现象n 开开-关现象关现象o 非运动症状非运动症状n 精神症状精神症状n 自主神经症状自主神经症状n 感觉症状感觉症状o 疾病进展疾病进展左旋多巴治疗中的主要问题左旋多巴
14、治疗中的主要问题多巴胺能治疗的挑战 尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略,但远非治疗帕金森病的完美药物。Professor Oleh Hornykiewicz(1970)帕金森病的希望与畏惧“左旋多巴左旋多巴是治疗药物的是治疗药物的“金标准金标准”；几乎所有帕金森病患者都能从中获几乎所有帕金森病患者都能从中获益，益，它开辟了帕金森病治疗的它开辟了帕金森病治疗的新时代新时代”“但很快人们发现但很快人们发现左旋多巴左旋多巴治疗帕治疗帕金森病的金森病的“蜜月期蜜月期”是短暂的，而是短暂的，而随后而至的副作用是令人畏惧的随后而至的副作用是令人畏惧的”-王新德王新德帕金森病帕
15、金森病 瑞典科学家Arvid Carlsson因发现多巴胺在脑组织中的神经递质作用获得2000年诺贝尔医学生理学奖随时间变化对左旋多巴的反应 平稳，持续临床反应平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加运动并发症发生率增加 临床症状控制较差临床症状控制较差“开开”期时间与运动并发症相关期时间与运动并发症相关早期早期PD中期中期PD晚期晚期PD良好的症状控制良好的症状控制运动并发症风险运动并发症风险症状控制欠佳症状控制欠佳早期帕金森病治疗早期帕金森病治疗-中国指南中国指南早期早期PD治疗策略治疗策略患者患者(65岁岁)且无
16、认知功能障碍且无认知功能障碍患者（患者（65岁）岁）或有认知障碍患者或有认知障碍患者 DR激动剂激动剂 司来吉兰司来吉兰 复方左旋多巴复方左旋多巴 +COMT抑制剂抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 安坦安坦 金刚烷胺金刚烷胺 复方左旋多巴复方左旋多巴或或COMT抑制剂抑制剂普拉克索普拉克索 (n=163)(n=163)安慰剂安慰剂(n=170)(n=170)UPDRS III 运动评分的改善情况运动评分的改善情况(研究末研究末31w31w时时)基线基线 31 weeks普拉克索普拉克索18.814.1*安慰剂安慰剂18.820.1*P0.0001*Shannon KM,et al.Neurology.1997;49:724-728.改善运动功能改善运动功能运动症状治疗单用普拉克索治疗早期PD28%52%p0.001p0.00151%74%010203040506070802 years4 years以普拉克索作为起始治疗以普拉克索作为起始治疗以左旋多巴作为起始治疗以左旋多巴作为起始治疗运动并发症：运动并发症：异动症，开关现象，剂末现象异动症，开关现象，剂末现象伴有运动并发症的患者比例(
