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1、肾脏与缺血肾脏与缺血-再灌注损伤再灌注损伤 缺血再灌注损伤与泌尿外科手术的关系缺血再灌注损伤与泌尿外科手术的关系 常规肾脏手术中，经常需要阻断患侧肾脏血流，然后再开放，虽然对侧肾脏可以代偿肾脏功能，但是忽略了术侧肾脏的损害 孤立肾手术中，患者术后可能会出现肾功异常定义定义 l缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)：缺血器官在缺血的基础上恢复血流后，组织器官缺血器官在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。的损伤反而加重的现象。l缺血再灌注损伤具有器官普遍性。缺血再灌注损伤具有器官普遍性。缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤 缺血再灌注缺血
2、再灌注 p原因原因(Cause):组织器官缺血基础上的血液再灌组织器官缺血基础上的血液再灌注。注。1.1.全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。2.2.组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。3.3.血管再通后：冠脉搭桥术，血管再通后：冠脉搭桥术，PTCAPTCA，溶栓疗法等。，溶栓疗法等。缺血再灌注损伤的原因及条件缺血再灌注损伤的原因及条件再灌注时损伤是必然结果吗再灌注时损伤是必然结果吗?u影响条件影响条件(Conditions)l缺血时间
3、缺血时间l分支循环分支循环 l需氧程度需氧程度 l再灌注条件再灌注条件 自由基的作用自由基的作用 钙超载钙超载 微血管损伤和白细胞的作用微血管损伤和白细胞的作用 缺缺血再灌注损伤的发生机制血再灌注损伤的发生机制l自由基：自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。l类型：类型：1.氧自由基：O2 OH 2.脂性自由基：LO LOO 3.其它：Cl CH3 NO(ONOO-)l作用：作用：生理情况下，自由基主要参与体内的电子转移，杀菌和物质代谢。自由基自由基自由基的产生自由基的产生 线粒体线粒体：自由基生成的主要场所之一。自然氧化：自然氧化：Hb、Mb、CA等自然氧化过程中生
4、成。酶催化酶催化：体内存在的黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶等。毒物作用：毒物作用：CCl4、百草枯（除草剂）等。O2O2OH H2O2H2Oe-e-+2H+e-+H+e-+H+H2OATPVit C、谷胱甘肽谷胱甘肽、辅酶、辅酶QVit E、胡萝卜素胡萝卜素自由基的清除自由基的清除1)低分子清除剂低分子清除剂 2)2)酶性清除剂酶性清除剂自由基的清除自由基的清除过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)过氧化物酶过氧化物酶超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSODl黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活中性粒细胞激活l线粒体内氧单电子还原增多线粒体内氧单电子还原增多l儿茶酚
5、胺氧化增加儿茶酚胺氧化增加缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机制 黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD)90%90%黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)10%10%XD xanthine dehydrogenase XO xanthine oxidase(1)黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）（血管内皮源性）Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶缺血缺血缺氧缺氧 ATP分解、耗竭分解、耗竭次黄嘌呤次黄嘌呤大量大量堆积堆积(+)钙钙依赖性依赖性蛋白酶蛋白酶离子转运功能障碍离子转运功能障碍XD XOADP、AMP含量升高含量升高 胞浆胞浆Ca2+黄嘌呤黄嘌呤+O
6、-2+H2O2尿酸尿酸+O-2+H2O2再灌注再灌注时时恢复供氧恢复供氧 O2O2l黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活：中性粒细胞激活：缺血激活补体，使细胞膜分缺血激活补体，使细胞膜分解产生多种趋化物质，如补体片段、白三烯等，解产生多种趋化物质，如补体片段、白三烯等，吸引并激活中性粒细胞。再灌注时，组织重新获吸引并激活中性粒细胞。再灌注时，组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发或氧爆发(oxygen burst)，造
7、成细胞损伤造成细胞损伤。缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机制l黄嘌呤氧化酶形成增多黄嘌呤氧化酶形成增多 l中性粒细胞激活中性粒细胞激活l线粒体内氧单电子还原增多：线粒体内氧单电子还原增多：缺血缺氧时，线粒缺血缺氧时，线粒体氧化磷酸化功能受损，氧单电子还原增多；同时，体氧化磷酸化功能受损，氧单电子还原增多；同时，Ca2+超载可损伤线粒体功能，抑制细胞色素氧化酶系超载可损伤线粒体功能，抑制细胞色素氧化酶系统，也会使活性氧的产生增多。统，也会使活性氧的产生增多。l儿茶酚胺氧化增加：儿茶酚胺氧化增加：单胺氧化酶单胺氧化酶缺血再灌注时氧自由基增多的机制缺血再灌注时氧自由基增多的机
8、制 氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构，使膜的液态性、流动性降低，通透性增加；脂自由基导致离子通道功能障碍、细胞信号转导功能障碍；促进自由基及其它生物活性物质生成；导致线粒体功能抑制，ATP生成减少。抑制蛋白质功能抑制蛋白质功能 氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用脂质脂质-脂质交联脂质交联HO蛋白质断裂蛋白质断裂蛋白质蛋白质-蛋白质交联蛋白质交联-S-S-CH3-S-O二硫交联二硫交联氨基酸氧化氨基酸氧化OH脂肪酸氧化脂肪酸氧化脂质脂质-蛋白质交联蛋白质交联HO氧化的脂肪酸释氧化的脂肪酸释出的丙二醛出的丙二醛OH 破坏核酸及染色体破坏核酸
9、及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。这种作用80%为OH.所致，因为OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用u钙超载钙超载(calcium overload)：缺血组织恢复血流后，缺血组织恢复血流后，细胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现象。细胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现象。u静息状态下，细胞外静息状态下，细胞外Ca2+是细胞内是细胞内Ca2+的的104倍。倍。u细胞内细胞内Ca2+主要储存在线粒体和肌浆网。主要储存在线粒体和肌浆网。钙超载钙超载Ca2+o 10-3 MCa2+i 10-7 M Na+/Ca2+交
10、换异常交换异常l细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活l细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活l蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 生物膜损伤生物膜损伤 缺血再灌注时缺血再灌注时钙超载的机制钙超载的机制 Na+/Ca2+交换异常交换异常l细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活l细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活l蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活u缺血再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，通过1肾上腺素受体激活G蛋白磷脂酶C(PLC)介导的细胞信号转导通路。PLC 分解磷脂酰肌醇，生成IP3和DG，IP
11、3促进钙释放，DG激活PKC促进NaH交换，进而增加NaCa2交换。缺血再灌注时缺血再灌注时钙超载的机制钙超载的机制(2)(2)生物膜损伤生物膜损伤l细胞膜损伤，对细胞膜损伤，对Ca2+的通透性增加。的通透性增加。l肌浆网膜损伤，对肌浆网膜损伤，对Ca2+的回摄减少。的回摄减少。l线粒体膜受损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应线粒体膜受损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应不足。不足。缺血再灌注时钙超载的机制缺血再灌注时钙超载的机制结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放结扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的放结扎动脉恢复血流，部分
12、缺血区并不能得到充分的血液灌流，这种现象被称为血液灌流，这种现象被称为无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenon），见于心肌、脑、肾和骨骼肌等，与，见于心肌、脑、肾和骨骼肌等，与缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致炎因子的释放缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致炎因子的释放造成微血管损伤有关。造成微血管损伤有关。白细胞的作用白细胞的作用p缺血缺血-再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大量黏附分子，如量黏附分子，如P-选择素表达增加，使白细胞沿内皮细选择素表达增加，使白细胞沿内皮细胞表面缓慢滚动，形成不稳定黏附；胞表面缓慢滚动，
13、形成不稳定黏附；p再灌注再灌注4h后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现牢固黏附；牢固黏附；p同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细胞释放具有趋化同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细胞释放具有趋化作用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细作用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细胞间隙，导致白细胞黏附聚集。胞间隙，导致白细胞黏附聚集。白细胞的作用白细胞的作用2）血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤（微血管损伤）：（微血管损伤）：p血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透性改变。性改变。p大量致炎物质使细胞损伤大量致炎物质使细胞损伤。白细胞的作用白细胞的作用一、改进手术方法，缩短阻断时间一、改进手术方法，缩短阻断时间二、维生素二、维生素E及还原型谷胱甘肽药物的应用及还原型谷胱甘肽药物的应用三、前列地尔等活血药物的应用三、前列地尔等活血药物的应用四、促红素的应用四、促红素的应用五、缺血预处理五、缺血预处理 防治肾脏缺血再灌注损伤的方法防治肾脏缺血再灌注损伤的方法
