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1、脑发育与神经细胞发生Part I 脑发育 Brain Development一、外胚层（一、外胚层（ectoderm）神经管（神经管（neural tube）(a)在受精后第在受精后第18天，天，胚胎植入子宫壁，胚胎植入子宫壁，这时胚胎由外胚这时胚胎由外胚层、中胚层和内层、中胚层和内胚层组成。外胚胚层组成。外胚层增厚形成神经层增厚形成神经盘盘(b)在第在第 20 天神经天神经槽形成槽形成(c)在第在第 22 天神经槽闭合天神经槽闭合形成神经管形成神经管(d)在第在第 24 天形成：天形成：端脑（端脑（telencephalon）、）、间脑（间脑（diencephalon）、）、中脑（中脑（me
2、sencephalon）、）、菱脑菱脑（rhombencephalon）-The neural plate is induced by signals from adjacent mesoderm-The neural plate is patterned along its dorso-ventral axis by signals from adjacent non-neural cells The ventral NT the notochord The dorsal NT the epidermal ectoderm neural plateneural grooveneural fo
3、ldneural tubeneural tube神经管形成的扫描电镜图神经管形成的扫描电镜图 脑起源于神经管的头段脑起源于神经管的头段1.脑泡的形成和外形的演变脑泡的形成和外形的演变 第第4周末，神经管头段周末，神经管头段形成三个膨大的脑泡形成三个膨大的脑泡(brain vesicle)，分别为前脑泡、中脑泡和菱脑泡。分别为前脑泡、中脑泡和菱脑泡。二、脑的发生二、脑的发生 第第4 4周周 前脑前脑 中脑中脑 菱脑菱脑 脊髓脊髓 头曲头曲颈曲颈曲 前脑泡前脑泡 头端：向两侧膨大，形成左右两个端脑头端：向两侧膨大，形成左右两个端脑 尾端：形成间脑尾端：形成间脑中脑泡中脑泡 中脑中脑菱脑泡菱脑泡 头
4、段：形成后脑，演化为脑桥和小脑头段：形成后脑，演化为脑桥和小脑 末段：形成末脑，演化为延髓末段：形成末脑，演化为延髓 第第6 6周周 端脑端脑 间脑间脑 中脑中脑 后脑后脑 末脑末脑 神经管管腔的演变：神经管管腔的演变：前脑泡腔前脑泡腔 两侧的侧脑室和间脑的第两侧的侧脑室和间脑的第3 3脑室脑室中脑泡腔中脑泡腔 中脑导水管中脑导水管菱脑泡腔菱脑泡腔 第第4 4脑室脑室侧脑室侧脑室第第3 3脑室脑室导水管导水管第第4 4脑室脑室注意沟注意沟（sulci和回（和回（gyri）的出现时间的出现时间脑发育动态过程脑发育动态过程三、脑发育畸形（三、脑发育畸形（brain malformation）脑小畸
5、形脑小畸形无脑畸形无脑畸形无脑回畸形无脑回畸形脑穿通畸形脑穿通畸形巨脑回畸形巨脑回畸形Part II 胚胎和胎儿阶段脑内神经发生Neural Development in Embryo and Fetus1.增殖（增殖（Proliferation）2.迁移（迁移（Migration）3.分化（分化（Differentiation）4.聚集（聚集（Aggregation）5.突触形成（突触形成（Synaptogenesis）6.神经元死亡（神经元死亡（Neuron Death）7.突触重排（突触重排（Synapse Rearrangement）8.髓鞘化（髓鞘化（Myelination）神经发生
6、的八个阶段神经发生的八个阶段1.增殖（增殖（Proliferation）在室管带（在室管带（ventricular zone）发生）发生增殖速率：增殖速率：250000个个/分钟分钟Begins with neural tube closure2.迁移（迁移（Migration）当细胞在室管带增殖后，当细胞在室管带增殖后，迁移就开始了；迁移就开始了；迁移的细胞是不成熟的，迁移的细胞是不成熟的，没有轴突和树突之分；没有轴突和树突之分；迁移的同时出现细胞分化。迁移的同时出现细胞分化。A:A:神经细胞迁移过程中神经细胞迁移过程中,有领先突起。领先突起有分枝有领先突起。领先突起有分枝,动态竞争动态竞争
7、,其中一其中一枝成为主干枝成为主干,带领细胞体的移动带领细胞体的移动,其后其后,又不断重复分枝竞争又不断重复分枝竞争,决定细胞移决定细胞移动方向。动方向。B:B:迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失,在细胞体完全相反在细胞体完全相反的一边长出新的突起的一边长出新的突起,导致细胞导致细胞180180度转向。度转向。迁移的神经细胞迁移的神经细胞鼠脑室管膜下带细胞：鼠脑室管膜下带细胞：肌动蛋白丝染肌动蛋白丝染绿色绿色微管微管红色红色A AB B 神经管内迁移的两种类型：神经管内迁移的两种类型：(1)放射状迁移放射状迁移 (2)水平迁移水平迁移迁移的
8、两种方法：迁移的两种方法：(1)胞体迁移（胞体迁移（Somal migration）(2)胶质细胞介导的迁移（胶质细胞介导的迁移（Glial-mediated migration）Migration-放射胶质细胞（放射胶质细胞（Radial Glia）Radial glial cells act as guide wires for the migration of neuronsRadial Glial Cells:Are They Really Glia?PS:软膜表面;MZ:边缘带;CP:皮质板;SP:底板;IZ:中间带;SVZ:亚室管膜层;VZ:室管膜层;RG:辐射状神经胶质细胞细胞迁
9、移与大脑皮层的形成（细胞迁移与大脑皮层的形成（inside-outside）以小鼠为例。皮层发育时先形成内层,后形成靠近边缘的外层皮层神经细胞迁移模式皮层神经细胞迁移模式3.分化（分化（Differentiation）-细胞分化：细胞表现出神经元特征的过程。细胞分化：细胞表现出神经元特征的过程。-神经前体细胞（神经前体细胞（neuroblast）首先发出突起（）首先发出突起（neurites），在），在它到达最终固定位置时已经分化完成。它到达最终固定位置时已经分化完成。树突数目在后期具有树突数目在后期具有可变性，这有赖于环境的变化。可变性，这有赖于环境的变化。Cortical progenit
10、or cells follow an intrinsic developmental sequence both in vivo and in vitro.A,astrocyte;N,neuron;O,oligodendrocyte;P,progenitor cell 神经元命运的确定神经元命运的确定lateral inhibition跨膜蛋白跨膜蛋白Delta和和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者相互的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者相互作用后，作用后，Notch通过一系列反应抑制通过一系列反应抑制Neuro D和和Neurogenin的表达。的表达。Neuro
11、genin是激活是激活Delta表达所必需的。表达所必需的。诱导细胞诱导细胞分化的因素分化的因素4.聚集（聚集（Aggregation）Like neurons move together and form layers5.突触形成（突触形成（Synaptogenesis）1 neuron makes up to 1000 synapses with other neuronsSynapse FormationSynapse junction between axon and another neuron(where neurotransmission takes place)composed
12、 of presynaptic terminal,synaptic gap and postsynaptic site(Prokop et al.,1996)Yoshimura,T.et al.J.Neurosci.2006;26:10626-106301.伪足形成（伪足形成（Lamellipodia）2.短小突起形成短小突起形成3.轴突（轴突（axon）形成）形成4.树突（树突（dendrites）形成）形成5.突触形成突触形成神经突起神经突起(Neurite)生长锥（生长锥（Growth Cones）Growth cones crawl forward as they elaborate
13、the axons training behind them.Their extension is controlled by cues in their outside environment that ultimately direct them toward their appropriate targets生长锥的形成是由骨架网生长锥的形成是由骨架网格所含运动蛋白格所含运动蛋白actin 和和 肌球蛋白（肌球蛋白（myosin）介导）介导Major elements of the cytoskeleton：microtubules tubulin polymers provide st
14、ructure support and act as conveyers microfilaments actin polymers predominantly in growth cone neurofilaments support radial growthMAPs(MAP2,tau)promote assembly and stabilize microtubules(Sanes,Reh,and Harris,2006)Cytoskeletal components of axons and dendrites differDuring development in primary n
15、euronal cultures:Tau gradually segregates into axons MAP2 segregates into dendrites a combination of protein stability,differential protein sorting,and dendrite-specific transport of MAP2 mRNA are responsible for spatial segregationcourtesy of P.Lein调节突起生长的外界因子调节突起生长的外界因子ECM-associatedlamininfibrone
16、ctinheparin sulfatesCAMsN-cadherinNCAML1Neurotrophic factors NGFBDNFGDNFNT-3,4BMPInhibitoryCSPGsNG2MAGNogoGuidingsemaphorinsephrinsnetrinsslitsPermissive(Yoshimura,T.et al.J.Neurosci.2006;26:10626-10630)细胞外基质细胞外基质(ECMs)调节突起生长的细胞内分子机制调节突起生长的细胞内分子机制Factors regulating synapse formation(Goda and Davis,2003)A.during neurite outgrowth genes encoding pre and postsynaptic proteins expressed,priming factors released by neurons and glia(e.g.FGF,Wnts,NTs,cholesterol)B.cell adhesion molecules(e.g.N-CAM,SynC
