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1、女性围绝经期激素治疗国内外近期临床应用进展主要内容观察性研究提示激素疗法(hormOnetheraPy,HT)具有心脏保护作用,为验证这一结果的正确性,进行了几项大规模多中心的随机对照临床试验(RCT)。这些RCT包括心脏和雌、孕激素补充治疗研究:I期和期(HERSI,HERS)及妇女健康基础干预研究:雌、孕激素(WHlEPT)和单雌激素(WHlET),与其他RCT不同的是,他们不是以中间指标,而是以疾病作为研究的终点。观察性研究提示激素疗法Sormonether叩y,HT)具有心脏保护作用为验证这一结果的正确性,进行了几项大规模多中心的随机对照临床试验(RCT)o这些RCT包括,心脏和雌、孕
2、激素补充治疗研究:I期和期(HERSI,HERSn)及妇女健康基础干预研究:雌、孕激素(WHIEPT)和单雌激素(WHlET),与其他RCT不同的是,他们不是以中间指标,而是以疾病作为研究的终点。在这些RCT研究中,心血管病是指:冠心病包括非致死性心肌梗死和死于冠心病、中风,静脉血栓性疾病包括深静脉血栓形成和肺栓塞。当这些RCT研究陆续发表,尤其2002年7月在美国的WHIEPT发表后,认为HT的弊大于利的观点迅速传播,在妇女、医师和媒体中产生了极大困惑、关注和争论。政府相关机构如美国药物和食品管理局(FDA)和欧洲药物评论委员会(EMEA)根据发表的研究结果采取了行动,要求在药物说明书做必要
3、的具体修改。这更使妇女和医师对HT担忧、害怕,甚至反对HT用于围绝经期的治疗。为什么HT在临床应用中十分有效,却又如此脆弱?问题在哪?在由过去几年RCT的研究结果引发了混乱、关注和争议后国内外妇产科学界经过两年左右的思考,在对HT风风雨雨数十年中,两次高潮两次低谷的历史及相关研究,进行整理和分析的基础上,对各所在国或区域临床应用HT进行了修正和调整,以指导临床医生在根据妇女个体的需要、愿望和充分理解利和弊后帮助妇女作出决策。他们于2004年和2005年发表了指导建议或指南,这些建议或指南文字简明、友善,刊登在妇产科领域权威杂志上。本文对他们进行概括和归纳,在此作一简介。这些指导建议包括:美国妇
4、产科协会特别工作组激素治疗(200410)l;美国、澳大利亚、荷兰专家组:绝经后激素治疗的临床实践指导(20055)2;欧洲男女更年期协会2004/2005关于围绝经期和绝经后激素补充治疗的立场声明:更年期医学(20055)3;国际绝经协会执行委员会的立场声明:绝经过渡期与绝经后激素治疗指导(20055)4;中华妇产科分会绝经学组:激素补充治疗临床应用指南(20044)5。这些指导建议虽然是原则性的条条,但很具体地针对当前关于HT的争议,清晰地回答了当前最迫切需要回答的问题:性激素治疗(HT)的定位在哪里?如何定位?临床如何正确应用?哪些还有待研究?本文主要就临床实践的需要,列出达到共识的部分
5、,并列出还有待解决的问题。首先,这些指导建议对激素治疗的临床应用概况进行原则性总结,并将激素治疗与其他主要选择性治疗措施进行了比较,然后提出简明的建议。1激素治疗是针对围绝经期问题的临床医疗措施最近的RCT由于研究设计所限,其研究人群主要是老年人。HERS研究心脏病的II级预防,对象为已有冠心病的妇女。因此,平均年龄为67岁;WHT设计规定对象入选年龄为50-79岁,平均年龄为63岁。她们中大部分在绝经的第2个10年中或之后,少有严重的绝经症状,合并老化问题较多,主要问题并非直接与绝经相关。指导建议因此强调,这些RCT研究不能完全照搬过来,用于指导最需要HT的围绝经期和绝经早期妇女的临床实践,
6、他们所发表的指导建议主要是针对从绝经过渡期开始激素治疗的指导。2激素治疗专业术语在过去几年发表的文献中,使用了关于激素治疗的一些专业术语及缩写词，为避免混乱，指导建议将这些专业术语进行了如下归纳:HT(hormonetherapy):激素治疗;ET(estrogenthery):雌激素治疗;EPT(CombinedeStrOgenandPrOgeStogentherapy):雌、孕激素联合治疗；孕激素(progestogen):具有孕激素作用的天然或人工化合物；MHT(menopausalhormonetreatment):绝经妇女激素治疗;HRT(hormonereplacementther
7、apy)激素补充治疗(局部或全身ETxEPT或孕激素,不分何种给药途径)。对于上述专业术语,解释上各指导建议有所不同,比如在欧洲的指南中将HT定义为用于有症状的妇女,而国际绝经协会的指南中指出美国将HT是用于无症状的绝经妇女。本人认为围绝经期HT和HRT含义相同,在此强调术语的实质含义,对异议不做评价。3围绝经期HT的适应证31HT对绝经症状(潮热多汗、睡眠障碍)是最有效的治疗大量证据已提示HT还可以改善下列主诉:疲倦、情绪不振、易激动、烦躁、轻度抑郁、泌尿生殖道萎缩及相关的阴道干燥、性交痛、尿频、尿急。对绝经症状植物雌激素疗效明显差于HT,对潮热的另一个有效的药物是选择性五羟色胺再吸收抑制剂
8、(SSRI)。萎缩性泌尿生殖道问题的治疗以局部用药为主,可长期应用低剂量,并已被认为是安全的。因此,在多数指南中将萎缩性泌尿生殖道问题列为另一个适应证。有的指南还将结缔组织和上皮萎缩列入适应证中。3-2绝经后骨质疏松症雌激素有效预防骨丢失,降低骨折发生率,也适于骨折低危险,甚至没有骨减少的妇女。剂量低于标准量也可预防骨丢失,但是对骨折的作用尚缺乏资料。植物雌激素不能预防骨丢失。在孕激素中,19去甲睾酮衍生物可以协助雌激素增加骨密度,是否降低骨折还不了解。二磷酸盐对预防骨丢失作用与雌激素相似,但只在患有骨质疏松症患者中证实可降低骨折。长期应用,尤其对较年轻的绝经妇女的作用尚不了解。雷诺昔芬是惟一
9、现用的选择性雌激素受体调节剂(SERM),可预防椎体骨丢失和骨折,到目前为止尚无降低骰骨骨折的资料,而且资料均来自骨质疏松症或骨折的患者。替勃隆(利维爰)可以预防骨丢失,作用同雌激素和二磷酸盐,尚未获得关于骨折的临床试验资料。33大量证据表明绝经后HT还有其他作用HT不增加体重。雌激素可改善性欲和性能力,但是作用不如利维爱和睾酮明显。雌激素在灵长类,改善心血管病中间指标,减轻动脉粥样硬化。植物雌激素对心血管系统有益,但作用明显低于雌激素。对已有心血管病的老年绝经妇女,少量增加心脏和中风事件,尤其在应用的第1年。HT降低结肠癌(妇女第3位多见癌,仅次于肺和乳癌)的发病率。4孕激素各种研究显示不同
10、的孕激素可降低雌激素对心血管的益处,但临床试验资料并未证实HT(E+P)产生了具有临床意义的不利影响。毫无疑问,孕激素可预防ET引致的子宫内膜癌的危险。每月序贯联合孕激素1014d和长期连续联合EPT,对基线所存在的子宫内膜癌有预防作用。长周期EPT(每3个月加用1次孕激素)是否提供对子宫内膜的足够保护还未得到证实。经皮用孕激素可能不足以保护子宫内膜。5治疗5-1启始治疗在围绝经期,每月定期应用孕激素可调整月经并能预防子宫内膜增生和癌。绝经后HT可用于治疗绝经症状,但是在需要避孕,健康和不吸烟的妇女中,低剂量口服避孕药是一种较好的选择。在绝经早期启动HT对疗效(绝经症状,泌尿生殖道萎缩,预防骨
11、丢失)至关重要。对有子宫的妇女序贯联合EP(SCHT)和连续联合EP(CCHT)均可以应用,但绝经早期用CCHT有较频繁的突破性出血。5-2剂量口服剂型:2mg和17雌二醇的等效剂量大约相当于0625mg结合雌激素,50g皮贴或l5mg经皮凝胶。应该研究对各种适应证的使用最佳剂量。推荐每日使用下列低剂量的雌激素：口服E205l0mg,口服结合雌激素03045mg,皮贴E22550gd释放经皮凝胶E2075mg,鼻喷E2150g5-3开始和维持治疗前至少需进行的评估病史包括症状、月经;个人和家族史包括骨质疏松症(OS)、静脉血栓病(VT)、心血管症(CVD)、乳腺癌等。体格检查。乳腺影像学,定期
12、X线检查。超声检查增加盆腔器官状况。需要时可进行子宫内膜活检和骨密度检测等。5-4使用HT的期限应适应个体的愿望和需要(适应证)。应该每年定期评估使用剂量和方案。如为治疗绝经症状,可以暂时停用。只有长期HT（至少510年）才能降低骨折的发生率。为预防泌尿生殖道萎缩可长期经局部及阴道内使用维持量。没有理由限制HT的使用时间,包括武断地终止自绝经过渡期开始,并且在HT中无症状妇女的HTo从停止HT后骨丢失又加速,卵巢早衰患者从HT得到的心脏保护又消失,表明在这种情况下停止HT甚至可能有害。6乳腺癌的危险使用HT45年可以轻度增加乳腺癌（5079岁之间的妇女,使用5年内,每IOOO名妇女额外增加4名
13、）,较已识别的危险因素（初潮早、晚孕未育、中度饮酒和绝经后肥胖）,HT危险性稍高。ET是否增加危险性仍有争论。尚无确切证据表明HT不同的用药途径、种类或方案能改变乳腺癌危险性。停用HT数年后,危险性回到基线。大多数研究表明不增加乳腺癌的病死率。目前还不能回答:少量加的乳腺癌是新发现的,还是为原先已存在的肿瘤,还没有关乎氐于标准量的HT影响乳腺癌危险性的资料。虽然没有临床资料,但生物学研究显示利维爰有针对乳腺癌的保护作用。绝经后HT增加乳腺X线像密度:ET增加5%,SCHTl5%,CCHT30%。没有证据表明HT诱发的乳腺X线像密度的增加和乳腺癌危险性之间的关系,停用HT几周后,增加的密度迅速回
14、归。为避免诊断困难,可以在停用HT24周后再行乳腺X线像。7心血管病的危险绝经后HT增加VT约2倍,多数在第1-2年内发生,其危险性与雷诺昔芬相似。关于利维爰的影响,没有临床试验资料。绝经多年后的老年妇女用标准量HT会增加心脏和中风事件。低剂量或其他用药途径HT对CVD事件的影响还不了解。上述结果是否适于较年轻的绝经后妇女尚未确定。绝经后HT不应该用于CVD的二级预防;较年轻的绝经后妇女应用HT,对冠心病可能有一级预防的益处。8老年痴呆症临床资料证明,对65岁的绝经后妇女,HT无二级预防或治疗作用,年轻的绝经后妇女应用HT对本病有无一级预防,尚未确定。9建议（1）应选用HT处理中到重度绝经症状
15、。（2）全身或局部应用HT均可有效处理泌尿生殖道萎缩问题。（3）预防绝经后骨质疏松性骨折有效,对有绝经症状的妇女,首选HT是恰当的。（4）为保护子宫内膜需要加用孕激素,孕激素可用于调整或预防子宫出血,并可预防子宫内膜增生和癌。（5）植物雌激素不能用作ET的替代物。绝经后HT增加VT危险,尤其在最初12年内,对VT有高危险因素的妇女,可选用经皮途径。（7）年轻健康的绝经后妇女使用HT发生CVD的危险依然未知,尚待研究。（8）需要恰当的临床试验来证明,年轻绝经后妇女应用HT可能减少老年痴呆症的危险。（9）还不了解HT是否少量增加乳癌的危险或者促进原先已存在肿瘤的生长?QO）利维爰在处理绝经症状,预
16、防骨丢失的作用与雌激素相同,利维爰还可改善性能力。（11）雷诺昔芬预防椎体骨丢失和骨折,可能减少乳癌的危险。Q2）没有必要限制HT的期限,医生和妇女应该每年基于个体的需要、愿望和可得到的最好的证据,知情同意,权衡利弊,决定是否停用HTo上述指导建议中的观点体现了HT的进展,标志这一治疗措施比过去更为成熟。虽然HT已经历数十载,但是还有那么多待研究、待回答的问题。事物的发展是无止境的,HT也一样,还需要在临床实践及研究中前进。小结:性激素治疗是妇产科常用的一种医疗手段,是妇产科的一个基本疗法。需要扎实的妇科内分泌知识,透彻了解性激素药物的药理作用。正确应用HT的要点是:掌握HT适应证、禁忌证和慎用情况;权衡利弊、低剂量、个体化、标准方案与个体化相结合;应用适时、及时;不能滥用,也不必怕用;并与其他健康措施联合使用。目的是解决围绝经期妇科内分泌改变引发的健康问题,提高生活质量。此
