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1、Fully Understanding Product H型高血压和同型半胱氨酸型高血压和同型半胱氨酸主要内容同型半胱氨酸Hcy与其它危险因素的交互作用H型高血压的治疗策略 1931年,Vincent du Vigneaud从膀胱结石中分离出一种含硫的氨基酸,成为报道同型半胱氨酸的第一人 Vigneaud致力于含硫化合物极其代谢的研究,他合成抗利尿激素和催产素,于1955年获诺贝尔化学奖同型半胱氨酸的发现当体内产生的过剩的Hcy未被转化成蛋氨酸或半胱氨酸时，就会通过细胞环境排出从而进入血液，经肝脏和肾脏被清除同型半胱氨酸的来源同型半胱氨酸的来源同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物蛋
2、氨酸的食物来源同型半胱氨酸的认识历史v 1933年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个8岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。同型半胱氨酸的认识历史 60年代末，McCully从病理上发现高胱氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严重的AS和血栓栓塞 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型证实可Hcy导致类似血
3、管损害 1976年，Wilken通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管病的一个独立危险因素 1995年，Boushey对27个研究结果荟萃分析证实Hcy是心脑血管病的独立危险因素*A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.JAMA,1995,274:10491057同型半胱氨酸的认识历史Hcy存在形式 同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hc
4、y到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。高Hcy病理作用示意图氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成Stroke.2004;35:345-347.全程参与动脉粥样硬化的发生与发展Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关冠动脉造影 例数年龄血浆HcyP值正常1652.12.610.590.430.02单支病变2947.11.615.21.81=0.16双支病变3554.71.617.412.030.053支病变3755.91.419.491.9810umol/L为高同型半
5、胱氨酸血症 Journal of the Neurological Sciences 298(2010)1531571999年-2004年 美国人群 抽样调查12683人不同危险因素与卒中风险的强度卒中危险度（卒中危险度（OROR）影响Hcy水平的因素可控因素l 年龄，随着年龄的增加而增加l 性别l 遗传因素 MTHFR C677T不可控因素l 饮食中蛋氨酸含量过高l 营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏l 药物影响P=0.000P=0.000高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平Acta Unive
6、rsitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42Am J Epidemiol.2000;151:862877 北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618MTHFR 基因 C677T 变异率的分布国人脑卒中高发的遗传因素国人脑卒中高发的遗传因素Lancet 2005;365:22432荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)Cerebrova
7、sc Dis 2008;26:4862 影响Hcy水平的因素可控因素l 年龄，随着年龄的增加而增加l 性别l 遗传因素 MTHFR C677T不可控因素l 饮食中蛋氨酸含量过高l 营养不均衡如VitB6、VitB12和（或）叶酸的缺乏l 药物影响主要内容同型半胱氨酸Hcy与其它危险因素的交互作用H型高血压的治疗策略高血压和高Hcy的协同作用051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors Re
8、lative Risk(Vascular Disease)JAMA.1997;277:1775-1781欧洲1.01.01.02.24.33.65.47.18.212.017.312.10.02.04.06.08.010.012.014.016.018.020.0USA-MENUSA-WOMENCHINAWithout hypertension or elevated tHcyWith elevated tHcy/without hypertensionWith hypertension/without elevated tHcyWith hypertension/elevated tHcyT
9、owfighi et al./Journal of the Neurological Sciences 298(2010)153157Li J et al.2012(under review)2727ChinaChinaUSAUSAOdds Ratio Odds Ratio（StrokeStroke）H型高血压是卒中最重要的危险因素HcyHcy10mol/L10mol/L高高血血压压总总胆胆固固醇醇高高密密脂脂蛋蛋白白糖糖尿尿病病冠冠心心病病房房颤颤吸吸烟烟同同型型半半胱胱氨氨酸酸甘甘油油三三脂脂低低密密度度脂脂蛋蛋白白高高血血压压总总胆胆固固醇醇高高密密脂脂蛋蛋白白糖糖尿尿病病冠冠心心病病房
10、房颤颤吸吸烟烟同同型型半半胱胱氨氨酸酸甘甘油油三三脂脂低低密密度度脂脂蛋蛋白白H H型高血压型高血压高高血血压压总总胆胆固固醇醇高高密密度度脂脂蛋蛋白白糖糖尿尿病病冠冠心心病病房房颤颤吸吸烟烟同同型型半半胱胱氨氨酸酸甘甘油油三三脂脂低低密密度度脂脂蛋蛋白白2012 2012 中国脑卒中大会中国脑卒中大会 王陇德院士王陇德院士H H型高血压中国卒中最重要的危险因素型高血压中国卒中最重要的危险因素卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市4141家卒中基地的抽样数据家卒中基地的抽样数据H H型高血压型高血压高高血血压压总总胆胆固固醇醇高高密密度度脂脂蛋
11、蛋白白糖糖尿尿病病冠冠心心病病房房颤颤吸吸烟烟同同型型半半胱胱氨氨酸酸甘甘油油三三脂脂低低密密度度脂脂蛋蛋白白高高血血压压总总胆胆固固醇醇高高密密度度脂脂蛋蛋白白糖糖尿尿病病冠冠心心病病房房颤颤吸吸烟烟同同型型半半胱胱氨氨酸酸甘甘油油三三脂脂低低密密度度脂脂蛋蛋白白伴有血Hcy升高的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine levels,are defined as H-type hypertension.胡大一等，中华内科杂志 2008,47(12)：976-7关注特殊类型高
12、血压：H型高血压H型高血压的协同致病机制内源性的H2S主要是半胱氨酸与CSE（胱硫醚-裂解酶）结合后代谢产生的，H2S竞争性与Zn2+结合，从而抑制ACE活性*升高的同型半胱氨酸与半胱氨酸竞争性地结合CSE，通过底物抑制的作用减少H2S的生成*中国药事，2003，17（12）:777-779*Journal of Hypertension 2007;25:21002104中国原发性高血压人群中有75%伴有高Hcy 六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）91%60%75%霍勇等，中华医学杂志 2008，88（42）:2957-2961主要内容同型半胱氨酸特殊类型高血压：H型高血压H
13、型高血压的治疗策略叶酸降低Hcy的循环图高、中、低剂量叶酸对血浆tHcy的降低作用无显著差异BMJ,1998;316：894-898Am J Epidemiol.1996;143:658 我国林县RCT研究结果37%3318例受试者随机对照研究随访 6年治疗组脑血管疾病死亡减少37RR=0.63,95%CI 0.37-1.07研究类型研究类型研究数研究数例数例数相对危险度相对危险度合计危险度合计危险度缺血性心脏病缺血性心脏病:MTHFR研究研究46121931.43(1.11 to 1.84)前瞻性研究前瞻性研究1631441.32(1.19 to 1.45)深部静脉血栓深部静脉血栓:MTHF
14、R研究研究263439 脑卒中脑卒中:MTHFR研究研究712171.65(0.66 to 4.13)前瞻性研究前瞻性研究86761.59(1.29 to 1.96)多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59%1.59(1.30 to 1.95)同型半胱氨酸增加 5mol/L5mol/LBMJ,2002,325:1202-1206谷物中叶酸强化研究叶酸强化的国家叶酸强化的国家美国、加拿大。开始时间：1998年无叶酸强化但其他条件相当的国家无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区地区作为对照作为对照英格兰、威尔士美国卒中死亡率美国卒中死亡率1990 1997年每年下
15、降0.3；1999 2002年每年下降2.9（P0.0005）；加拿大卒中死亡率加拿大卒中死亡率1990 1997年每年下降1.0；1999 2002年每年下降5.4（P0.0001）。英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显结论：叶酸强化、降低结论：叶酸强化、降低HcyHcy能够降低脑卒能够降低脑卒中死亡中死亡Circulation.2006;113:1335-1343.5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素随机双盲、安慰剂对照，随访5年治疗组：2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果：治疗组卒中发生的相对风险较治疗组卒中
16、发生的相对风险较安慰剂组降低安慰剂组降低25%（p=0.03）再分析：高高HcyHcy，非强化地区效果更好，非强化地区效果更好HOPE225%Stroke.2009;40心血管事件高危人群降Hcy治疗脑卒中事件显著获益荟萃分析确认降低Hcy预防脑卒中有效Lancet 2007;369:1876-82ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用 JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.WAFACS,n=5442，7.3 yrs of follow-upThe combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.0.8mg也是保护脑卒中的最佳剂量1515项临床研究（项临床研究（55,76455,764人）汇总分析表明，人）汇总分析表明，低低剂量叶酸剂量叶酸组组(0.8mg)0.8mg)获益更大获益更大，低剂量低剂量补充叶酸补充叶酸显著降低脑卒中风险达显著降低脑卒中风险达2525%（0.75;0.60-0.94,P=0.01)0.75;0.60-0.94,P=0.01)Int J C
