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1、最新CDK4/6抑制剂治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的进展摘要随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治疗理念逐渐趋向精准化。激素受体(HR)阳性人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比70%,探讨新的治疗策略以突破此类患者面临的传统治疗瓶颈意义重大。HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗起步较晚,自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年进入临床应用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者之后，这类分子靶向药物的应用显著改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。文章从基础药理机制出发，分析了现有的研究数据，就
2、将来如何在临床实现精准化用药以及未来更广泛的应用前景提出见解。【关键词】乳腺肿瘤；CDK4/6抑制剂；激素受体；人表皮生长因子受体2;临床试验乳腺癌是全球女性最常见的恶，附中瘤。虽然乳腺癌患者的总体5年生存率达到90.0%,但转移性乳腺癌患者的生存预后仍不乐观，5年生存率仅为28.1%020世纪末以前传统化疗和内分泌治疗的高耐药率和复发率使得晚期乳腺癌患者生存预后改善达到瓶颈。自2000年以来，随着一系列分子靶向药物的开发和应用，晚期乳腺癌的管理逐渐趋向精准。近年来兴起的以程序性死亡受体I(PrOgrammedcelldeath-1fPD-I)及程序性死亡配体1抗体为代表的肿瘤免疫疗法也已进入
3、晚期乳腺癌治疗领域，为晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。治疗方法的不断革新很大程度改善了晚期乳腺癌患者的总体生存预后，但乳腺癌是一类异质性较强的肿瘤，不同分子分型的晚期乳腺癌患者可选择的精准治疗方案和治疗效果存在较大差异。一项法国真实世界研究数据表明，20082016年间，来自法国18家癌症中心的人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阳性晚期乳腺癌患者的总生存时间(OVeraIlsurvivalOS)明显延长，三阴性晚期乳腺癌患者的OS也略有改善，尽管化疗、内分泌治疗以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargeto
4、frapamycin,mT0R)抑制剂等治疗手段已在激素受体(hormonereceptor,HR)阳性HER-2阴性晚期乳腺癌治疗中应用多年,但HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的OS无彳到可改善趋势。在所有乳腺癌患者中,70%为HR阳性HER-2阴性肿瘤，探讨新的治疗策略以突破此类患者的治疗困境意义重大。HR阳性HER-2阴性乳腺癌的靶向治疗时代的起步与突破较晚。首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得美国食品药品监督管理局(FOOdandDrugAdministration,FDA)批准,CDK46抑制剂联合内分泌治疗用于HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者后，改变了HR阳性HE
5、R-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存预后也随之获得突破性改善。基于CDK4/6抑制剂在临床研究中显示的可靠的疗效和良好的安全性，国内外指南一致推荐CDK4/6抑制剂作为HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的一、二线标准用药选择。笔者从基础药理机制出发，系统梳理了CDK4/6抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌治疗领域的现有研究数据，并就将来如何在临床实现精准化用药,以及未来更广泛的应用前景提出见解。1 .CDK4/6抑制剂的药理机制：CDK是丝氨酸-苏氨酸激酶的大家族，在调节细胞周期进展中发挥重要作用。CyclinD与CDK4和CDK6相互作用促进视网膜母细胞瘤(retinobla
6、stoma,RB)基因产物的过度磷酸化，继而推动细胞周期通过G1检查点进入S期，因此，CyclinD-CDK4/6-RB信号通路异常可以导致肿瘤细胞复制失控，与多种恶性W瘤的发生和发展相关。CyclinD1-CDK4/6是维持乳腺癌细胞致癌潜力的必要因子，CDK4和CDK6是雌激素受体阳性HER-2阴性乳腺癌发生和进展的关键驱动因子，可作为重要的治疗靶点。自20世纪90年代开始，研究者们为了研发CDK抑制剂进行了广泛的探索。第一代和第二代CDK抑制剂均为泛抑制剂，第T弋CDK抑制剂中的代表药物Alvociclib可同时阻断CDK1/2/4/6/7/9,第二代CDK抑制剂的代表药物Dinacic
7、lib则可同时阻断CDK1259o第一代和第二代CDK抑制剂虽然靶点众多，但均因严重的不良反应而无法应用于临床。2009年一项体外研究显示,CDK4/6抑制剂哌柏西利联合他莫昔芬可有效抑制内分泌药物耐药的ER阳性乳腺癌细胞株的生长，由此激发了研究者们对第三代CDK抑制剂即选择性CDK4/6抑制剂的研发热情。自2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利进入临床用于治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌之后，全球已有3个选择性CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利和RiboCiClib）获批用于初治或既往内分泌治疗或化疗后进展的HR阳性HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。从分子结构来看，哌柏西利、阿
8、贝西利和Rib。CiClib均是特异性腺苗三磷（adenosinetriphosphate,ATP）竞争性小分子药物，可结合存在于激酶中的ATP结合袋,从而阻断下游CDK4/6介导的RB磷酸化，使细胞周期停滞于Gl期。哌柏西利、阿贝西利和Rib。CiClib的作用机制也有不同之处。阿贝西利可与激酶中保守的催化残基形成氢键，而这种保守催化残基在不同激酶中很常见。此外,阿贝西利与ATP竞争性结合的方式是在ATP结合袋的后壁上埋藏2个氟原子，而哌柏西利和Ribociclib则存在更大的取代基（RibOCiClib的二甲氨基；哌柏西利的甲基酮和相邻的甲基），因此，哌柏西利和Ribociclib更难与其
9、他激酶相容，这些差异可能导致阿贝西利的激酶选择性相比另外2个CDK4/6抑制剂更低。对肿瘤细胞的内源性激酶进行分析，结果显示，除CDK4/6以外，阿贝西利还可作用于CDK9,哌柏西利和Ribociclib则未观察到类似作用。目前，选择性抑制CDK9是否可转化为药物疗效尚不明确，但有研究显示，抑制CDK9可能与阿贝西利特有的肠道毒性有关。此外，阿贝西利同时对CDK5和肿瘤细胞中的CDK16/18等非典型CDK也有抑制作用。2 .CDK4/6抑制剂在HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌中的应用进展：一系列HI期临床研究已确认,CDK46抑制剂对HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者有明确的治疗获益。从含
10、CDK4/6抑制剂联合方案用于初治HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的总体人群数据来看，3个CDK4/6抑制剂的无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)和客观缓解率(OVeraIlresponserate,ORR)结果相似。除M0NALEESA-7研究外,大部分一线治疗研究的OS尚无结果。值得注意的是，M0NALEESA-7研究纳入的均为绝经前患者，且允许纳入接受过针对晚期乳腺癌一线化疗的患者，也就是有部分(14.0%)入组患者是二线治疗状态，这可能是该项研究相比同类研究更早达到OS终点的原因。从内分泌治疗进展的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的研究数据
11、来看,与安慰剂组比较，3个CDK4/6抑制剂治疗组的疗效结果均有明显的改善。与M0NALEESA-3研究和M0NARCH-2研究相比，PAL0MA-3研究的治疗组和安慰剂对照组的PFS.OS、ORR值偏小，这与PAL0MA-3研究中接受过多线治疗患者的比例较高有关,其总人群中有34.9%的患者既往接受过两线及以上的治疗,34.0%的患者接受过1种晚期化疗方案。此外，一项口期临床研究M0NARCH-1中，有学者评价了阿贝西利单药用于接受过多线治疗的HR阳性HER-2阴性转移性乳腺癌患者的治疗结局，结果显示，阿贝西利单药有可靠的治疗活性和安全性。这项研究为探讨CDK4/6抑制剂单药在晚期乳腺癌后线
12、治疗中的应用提供了支持。哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib可能在一些亚组人群中存在疗效差异。PAL0MA-2研究的亚组数据显示,所有亚组人群均可从哌柏西利一线治疗中获益其中仅骨转移患者的获益最为明显阪柏西利治疗组的中位PFS可达36.2个月(HR=O41,95%CI:0.260.63)。MONARCH-3研究的亚组结果显示，大部分亚组人群可从阿贝西利一线治疗中获益，但具有某些临床特征的患者可能获益有限，包括仅骨转移(PFSHR=0.57z95%Q:0.311.04)、无治疗间期较长(3年)(PFSHR=0.69,95%Q:0.441.08),以及既往接受过非芳香化酶抑制剂(aromata
13、seinhibitor,Al)内分泌治疗(PFSHR=0.81,95%CI:0.471.38)的患者。哌柏西利和阿贝西利的一线和二线临床研究数据均显示，相比非亚裔患者，亚裔患者的治疗获益更大，Ribociclib一线治疗数据也发现了相似的结果,但在Ribociclib二线临床研究M0NALEESA-3中，亚组分析中却并未观察到相似获益(PFSHR=1.35,95%CI:0.573.19;OSHR=I.42,95%CI:0.464.33)oPAL0MA-3和MONARCH-2研究中,有学者分析了原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药患者的疗效，结果显示，原发性内分泌耐药患者使用哌柏西利或阿贝西利治疗
14、均未达OS明显获益(哌柏西利:HR=I.14,95%CI:0.71-1.84；阿贝西利:HR=0.69z95%CI:0.451.04);在继发性内分泌耐药的人群中，哌柏西利治疗达到了OS获益(HR=O.72,95%CI:0.550.94),而阿贝西利治疗的OS获益则不明确(HR=O.79,95%CI:0.611.02),从生存曲线的变化来看，哌柏西利治疗1年就观察到了生存获益，阿贝西利在治疗2年后才呈现生存改善趋势。MONALEESA-3研究中，原发内分泌耐药亚组人群分析结果显示，Ribociclib治疗的生存获益亦不明确(PFSHR=0.62z95%Q:0.371.05;OSHR=0.70,
15、95%CI:0.371.33)。需注意的是,上述患者亚组数据来自不同的临床研究，入组患者的基线特征也存在明显的差异，因此不宜进行直接比较。未来还需进一步开展前瞻性头对头研究进行探讨。哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib的不良反应也存在差异。哌柏西利和Ribociclib的不良反应谱有相似之处(表2),最常见的不良反应事件为中性粒细胞减少症。Ribociclib治疗中值得注意的不良事件还有肝转氨酶升高(发生率为20.1%27.5%)和心电图检查中根据Fridericia公式校正的QT间期(QTintervalcorrectedbyFridericia,sformula,QTCF)的延长(发生
16、率为3.6%12.5%)。而阿贝西利的不良反应与哌柏西利、Rib。CiClib的差异较大，中性粒细胞减少症发生率较低，腹泻发生率(82.3%87.1%)较高；与Rib。Cidib相似的是，阿贝西利治疗也可导致肝转氨酶升高，发生率约为15.6%17.4%;由于阿贝西利可以抑制肾小管分泌转运蛋白，故还可能导致血清肌酊水平升高，发生率约为14.5%20.5%。需注意的是，阿贝西利治疗还可引发静脉血栓栓塞事件，包括肾静脉血栓和肺栓塞等值得关注的不良事件，在MONARCH-2和MONARCH-3研究中，含阿贝西利治疗方案组的静脉血栓栓塞事件发生率均为5.0%o从不良事件对用药的影响来看，阿贝西利因不良反应导致永久停药的发生率(15.9%25.1%)较高,在哌柏西利和Ribociclib治疗过程中因不良反应导致永久停药的发生率分别为4.1%12.2%和4.0%8.5%o基于不良反应的差异,美国FDA对哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib也提出了不同的安全性注意事项和监测
