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1、红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血诊疗规范2022版一、概述红细胞酶缺陷(erythrocyteenzymedeficiency)所致的溶血性贫血又称红细胞酶病Cerj1.hrocyteenzymopathy)。遗传性红细胞酶病是指参与红细胞代谢(主要是糖代谢)的酶由于基因缺陷，导致活性改变而发生溶血的一组疾病，通常没有红细胞形态改变，血常规和溶血常规试验也无特征性变化，以往统称为先天性非球形红细胞溶血性贫血。迄今已知19种酶缺陷和1种酶(腺昔脱氨酶)活性增加可所致溶血。红细胞酶按照其在红细胞内的代谢作用可归纳为以下三类:无氧糖酵解途径中的有关酶;磷酸戊糖旁路和谷胱甘肽代谢的酶;参与核昔酸代谢的酶。
2、成熟红细胞无核,细胞器己全部消失，不能进行核酸和蛋白质合成，也不能通过三竣酸循环以及氧化磷酸化进行糖的有氧氧化供能，且又无糖原储存，因此红细胞所需能量主要来源于血浆中的箱萄糖，作为细胞代谢的主要底物，葡萄糖通过两种途径代谢:糖酵解途径和磷酸戊糖旁路，产生红细胞生存所需的ATP和还原型辅酶I(NADH)、还原型辅酶n(NADPH),保护红细胞免于过早破坏。参与代谢的前萄糖约90%95%通过糖酵解途径转化成乳酸，这是成熟红细胞合成ATP的主要途径。糖酵解途径也是红细胞NADH的主要来源。另外大约5%-10%的葡萄糖通过磷酸戊糖旁代谢，是红细胞NADPH的主要来源。NADPH使红细胞中保持高浓度的还
3、原型谷胱甘肽(GSH),能保护红细胞免受氧剂的损伤。GSH.还原型谷胱廿肽；GSSG.氧化型谷胱廿肽；NADPH.还原型辅酶H;NADP.氧化型辅酶D;ATP.腺昔三磷酸;ADP.腺昔二磷酸;NAD.氧化型辅酹I；NADH.还原型辅酸I；己糖激酹;磷酸葡萄糖异构醐;磷酸果糖激酶;醛缩酹(二磷酸果糖酶)；磷酸因糖异构酚;甘油醛-3-磷酸脱氢醐;NADH-高铁血红蛋白还原酶;磷酸甘油酸激酹;二磷酸甘油酸变位酶;二磷酸甘油酸磷酸酗;璘酸甘油酸变位酹;烯醇酹;丙酮酸激酹；乳酸脱氢能;葡萄糖-6-磷酸脱氢酶;NADPH-高铁血红蛋白还原陶;顿胱甘肽还原能;6-磷酸葡萄糖酸脱氢醐。红细胞酶缺陷所致溶血性贫
4、血可分为以下三类：(一)红细胞无氧糖酵解途径酶缺陷所致溶血性贫血无氧糖酵解途径(Embden-MeyerhoffPathWay)是红细胞内ATP、2,3-DPG和NADH的主要来源。每分子葡萄糖经糖酵解最终生成2分子乳酸,净生成2分子ATP,是成熟红细胞获取能量的主要方式。2.3-DPG是红细胞中调节Hb对。2亲和力的重要因素。NADH的主要作用是还原高铁血红蛋白，以维持血红素铁的还原状态。无氧糖酵解需要一系列酶的催化作用。任何酶的缺陷都能影响无氧糖酵解过程的进行，使ATP合成减少，导致红细胞能量缺乏,从而引起红细胞变形能力降低，红细胞形态异常，引起溶血。红细胞无氧糖酵解途径酶缺陷疾患包括丙酮
5、酸激酶(PK)缺乏症、葡萄糖磷酸异构酶(GPI)缺乏症、磷酸果糖激酶(PFK)缺乏症、2,3二磷酸甘油酸变位酶(DPGM)缺乏症、己糖激酶(HK)缺乏症、磷酸甘油酸激酶(PGK)缺乏症等。按红细胞酶病发病率高低排列，葡萄糖-6-磷酸脱氧酶(G6PD)缺乏症居第一位,PK缺乏症第二位。遗传方式除PGK缺乏症是X连锁隐性遗传(仅男性患病)外，其他均为常染色体隐性遗传。一般纯合子或双重杂合子具有溶血表现,杂合子患者的红细胞含有突变的酶，且活性低于正常,但临床无溶血表现。溶血呈慢性过程，符合先天性非球形红细胞溶血性贫血(CNSHA),常伴脾大。可在婴幼儿或青少年开始出现症状。某些能缺陷尚可引起其他组织
6、的酶缺陷，如PFK缺乏症可累及红细胞和肌肉，出现肌无力表现。(二)红细胞磷酸戊糖旁路和谷胱甘肽代谢醐缺乏所致的溶血性贫血磷酸戊糖旁路(pentosephosphatepathway),从属于红细胞无氧糖酵解途径,后者所产生的6-磷酸葡萄糖(G-6-P)在葡萄糖-6-磷酸脱氢酹(G6PD)的作用下生成6-磷酸葡萄糖酸(6-PG)；接着又在6-磷酸葡萄糖酸脱氢醐催化下变为5-磷酸核酮糖和Co2。在这一系列过程中所产生的H+,使氧化型辅防D(NADP)还原成为还原型辅陋H(NADPH)oNADPH是一种重要辅酶,在谷胱甘肽(GSSG)还原酶催化下,使氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(G
7、SH)。GSH是红细胞重要的抗氧化物质，成熟红细胞可合成大量GSH,后者可保护红细胞免受氧化物质的损伤。活性氧包括比。2、超氧阴离子(0；)和才务自由基(OH),这些氧化物质(以比。2为代表)的蓄积就可损伤红细胞的蛋白和脂质。GSH的功能可清除FhS对细胞的毒害作用,维持含疏基物质包括Hb、膜蛋白、酶类的还原状态，从而维持红细胞的正常功能和寿命。所以足够量的GSH对保持红细胞的稳定性具有很重要的意义。红细胞磷酸戊糖旁路和谷胱甘肽代谢紧密结合从而保护了红细胞免受氧化物质的扳伤。红细胞磷酸戊糖旁路酶缺乏所致溶血性疾患主要是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症，这是发病率最高的遗传性酶病。(三)
8、红细胞核昔酸代谢酶缺陷所致溶血性贫血成熟红细胞不能合成瞟吟和瞻睫核昔酸,但可通过补救途径利用磷酸戊糖旁路生成的五碳糖合成核昔酸。临床上有3种红细胞核昔酸代谢酶缺陷所致的溶血性疾患:嘴睫T-核昔酸酶(P5,N)缺陷所致溶血性疾患，发病率居遗传性红细胞酶病的第三位，和遗传性GP1.缺陷并列第三;红细胞腺昔脱氨酶(ADA)缺陷，系唯一因酶活力异常增高导致的遗传性溶血性贫血;红细胞腺昔激酶(AK)缺陷。后两种少见。二、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(g1.ucose-6-phosphatedehydrogenasedeficiency)是最常见的红细胞酶病。【流行病学】几乎所
9、有的磷酸戊糖旁路缺陷均是因葡萄糖-6-磷酸脱氢j(g1.ucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)缺乏所致,这是和溶血性贫血相关的最常见的酷异常，全世界约有4亿人受累。红细胞G6PD遗传缺陷患者遍及世界各大洲，以东半球的热带和亚热带地区为主，不同种族的发生率有很大差异，最高者为土耳其东南部的犹太人(58.2%),也多见于美国及非洲黑种人、意大利和希腊白种人，以及西班牙和葡萄牙血统犹太人。因为疟疾流行区G6PD缺陷发生率特别高，所以认为G6PD缺陷可能是逃避恶性疟疾感染的一种优势选择。我国广西壮族自治区的某些地区(15.7%)、海南省黎族(13.7%)、云南省傣族发
10、病率较高，其次为四川省简阳市及广东省等。复旦大学附属华山医院采用荧光斑点试验普查发现，上海地区一般人群G6PD缺乏症患病率为0.87%(标化率1.38%)。【病因】G6PD基因定位于X染色体(Xq28)。遗传方式为X伴性不完全显性遗传,具有不同的表现度。男性患者为半合子，由于只有一条X染色体，故酶活力显著缺乏，男性患者与正常女性婚配，所生儿子全部正常，女儿全部为杂合子。女性有两条X染色体，女性杂合子的另一条X染色体等位基因正常，通常溶血代偿良好，而无贫血,但如酶活力显著减低时也可有临床症状。女性杂合子与正常男性婚配，有50%概率遗传给后代，获得突变基因的儿子有临床表现,女儿则50%可能为杂合子
11、。女性纯合子必须父母均有缺陷，可有严重溶血表现，女性纯合子与正常男性婚配，儿子携带该缺陷基因的半合子，女儿均为杂合子。基因突变影响G6PD的编码，迄今已报告180多种基因突变，大多涉及错义突变，单个氨基酸被置换。中国人G6PD基因突变类型与国外报道有显著区别，我国最常见的突变型为G1376TG1388A和A95G。【病理生理与发病机制】虽然已报道有180种以上G6P。基因突变型，导致400种以上的生化变异型，但常见的酹变异型只有少数几种，例如G6PDA-(GdA-)、G6PDMediterranean(GdMed)、G6PDCanton(Gdgm)、G6PDSeatt1.e,G6PDUnion
12、变异型等，其中GdA-占绝大多数。WHO根据G6PD缺乏程度和溶血严重度将G6PD变异型分为5型(表16-2-7-1)。I型有严重的酶缺陷引起慢性非球形红细胞性溶血性贫血；n型也有严重的酶缺陷，通常在蚕豆或药物作用下会出现间歇性的急性溶血：H1.型中度酶缺陷，偶发急性溶血；IV型酶活力正常；V型酶活力反而增高。IV型和V型无临床意义。表16-2-71G6PD缺乏症的WHO分型夕残留的酶活性临床表现发生率和地域分突变类型I1%慢性溶血罕见，无地域分G6PD-BuenosAires,G6PDn110%(活性增无症状罕见未报道G6PD缺陷红细胞由于不能生成NADPH,GSH显著减少，使红细胞对氧化剂
13、的攻击敏感性增高,Hb的疏基遭受氧化损害,形成高铁血红蛋白和变性Hb,在红细胞内形成Hb沉淀物，并与变性的红细胞膜脂质和膜蛋白形成不可逆的变性珠蛋白小体沉淀在红细胞膜上，称HeinZ小体。血涂片中需用活体染色如甲紫染色才能见到。在体内形成的HeinZ小体易被脾从血循环的红细胞中“剔除”，因此脾切除后患者的红细胞中会出现更多的HeinZ小体。所谓“咬痕细胞”是指被脾摘除HeinZ小体而形成缺失膜表面积的红细胞,可出现于急性溶血发作时的血液循环中。由于红细胞膜脂质和膜蛋白的氧化损伤,影响红细胞膜变形性,更易被脾扣留而破坏。【临床表现】G6PD缺乏所致溶血的主要表现为四种临床类型:新生儿高胆红素血症
14、、蚕豆病、先天性非球形红细胞溶血性贫血和药物或感染诱发的急性溶血性贫血。绝大多数G6PD缺乏症无临床表现，在暴露于感染或药物后发生急性溶血,除药物外，感染是诱发溶血的最主要的因素,糖尿病酮症酸中毒也能诱发G6PD缺陷的红细胞破坏。少数G6PD变异型酶活力严重缺乏，在没有感染或药物诱导下呈慢性溶血表现,但慢性先天性非球形红细胞溶血性贫血甚少见。在我国较多见的是蚕豆病和新生儿高胆红素血症及药物、感染诱发的急性溶血性贫血。（一）新生儿高胆红素血症其包括I型和II型G6PD缺乏症,常在缺乏明显氧化剂的情况下即发生严重溶血。特别要注意在出生后24小时内发生的黄疸，发病高峰在出生后23天。和GiIbert
15、综合征合并存在，黄疸严重而贫血不明显。（二）蚕豆病蚕豆病（favism）俗称胡豆黄，是一种由于进食蚕豆后引起的急性血管内溶血性贫血。蚕豆病主要见于意大利、希腊和亚洲国家。我国四川、广西、上海、贵州、云南、安徽、广东、北京、江西等地均有报道，国内并不少见。本病因蚕豆中何种成分引起，尚不清楚。蚕豆中含有蚕豆曙睫、香豌豆曙喘、异尿咪和伴蚕豆曙睫核昔,可能是致氧化性溶血的成分。有认为大巢豆素可产生自由基，和发病有关。但同一地区G6PD缺陷者仅部分人发病。有的患者并未每年食蚕豆，但均发病，发病程度与摄入蚕豆量不一定成比例。成人发病显著低于小儿。患者中绝大多数为15岁儿童,3岁以内占病例的70%左右。男性显著多于女性，约占90%以上。本病发生于3-5个月间蚕豆成熟季节。起病多急骤，均在食新鲜蚕豆后几小时（最短2小时）至几日内（一般12天，最长15天）突然发作。其严重程度与摄入蚕豆量无关，有时虽进食12粒也会发病。患者贫血多严重，黄疸显著,有重度血红蛋白尿。重症患者尚有酸中毒及氮质血症。实验室检查G6PD活性中至重度缺乏，涉及酶变异型计有30余种。国内所
