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1、急性冠脉综合征早期及PTCA术后应用他汀类药物的新进展 即使对胆固醇水平正常或轻度升高的冠心病患者，普伐他汀(普拉固)仍能提供卓越临床益处 CARE(胆固醇与事件复发研究)LIPID(普拉固长期干预缺血性心脏病研究)里程碑意义的大型冠心病二级预防研究证实:CARE:研究设计Sacks et al.N Engl J Med.1996;335:1001-94,159 例男性和女性，年龄21-75 岁心梗后3-20个月，LVEFTC 6.2 mmol/L,LDL-C 3.0-4.5 mmolg/LTG 4.5 mmol/L5 年安慰剂(n=2,078)普伐他汀 40 mg QD(n=2,081)主要
2、终点：致死性CHD或确诊的非致死性心梗次要终点：血管再通术，总的冠心病事件，中风CARE:有效降低各项临床终点事件发生危险Sacks,et al.,N Engl J Med 1996;335:1001-9冠心病死亡或非致死性MI*冠心病死亡致死性 MI非致死性MI*CABG*PTCA*不稳定型心绞痛中风*-10-20-30-400*p 0.05-24%-20%-37%-23%-26%-23%-13%-31%危险减少(%)评价在有急性心梗史(AMI)或因不稳定心绞痛 (UAP)住院以及血总胆固醇基线处于4-l/L(155-271mg/dL)的病人中，使用普拉固治疗能否在 5年的时期内减少冠心病死
3、亡率LIPID:研究目的The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.LIPID:研究设计The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.男性和女性，年龄31-75岁，血胆固醇平均水平先前有急性心梗或不稳定心绞痛史饮食治疗 x 8周 TC 4.0-7.0 mmol/L，甘油三酯 5.0 mmol/L，由诊断分层6年安慰剂(n=4,502)普拉固 40 mg QD(n=4,512)主要终点：冠心病死亡次要终点：总死亡率，非致死性MI和冠心病死亡，中风等LIPID:显著降低冠心病死亡率7随
4、机化后年数The LIPID Study Group.Am J Cardiol 1995;76:474-479.01234560%5%10%p=0.0004安慰剂普拉固减少24%9014887787118559834976383634高危人数累积危险LIPID:显著降低各项心血管病事件发生危险*P 0.05-24冠心病死亡*-23总死亡率*-23致死性冠心病和非致死性MI*-20中风*-40-20-100危险比率的减少程度(%)-30Simes et al.American College Cardiology,March 1998,Atlanta,GeorgiaBraunwald(1996)
5、死亡/100例患者/月时间(出院后的月份)冠心病患者在急性冠脉综合征 早期的死亡风险最高急性心肌梗塞不稳定型心绞痛稳定型心绞痛051015202501234564.斑块破裂,内容物胆固醇,炎症(hs-CRP)(他汀类)3.血小板粘附/活化/聚集 (阿斯匹林,氯吡格雷,GPIIb/IIIa抑制剂)2.激活凝血过程 (肝素/低分子肝素)1.血栓形成、心肌缺血/坏死后 (-受体阻滞剂，硝酸盐等)血小板GP IIb/IIIa 受体 纤维蛋白原凝血酶纤维蛋白凝结急性冠脉综合征的病理生理过程 和潜在的药理学干预生存率(%)Aronow et al (2000)PURSUIT:回顾性分析显示降脂治疗 降低早
6、期死亡率天10099989796959493920 30 60 90 120 150 180Log rank 2=87,p0.001非降脂药物(n=6374)降脂药物(n=2141)GUSTO IIb/PRISM:降脂治疗早期降低 患者的死亡/心肌梗塞发生率 GUSTO IIb 对12,630例ACS患者（ST抬高）的回顾性分析 在降脂药物治疗的患者中，30天和6个月时的死亡率显著性降低 在调整其它变量后，6个月时的死亡率降低52%(RR 0.48,95%CI 0.28-0.83)PRISM 对1616例患者的回顾性分析 302例患者持续应用他汀药物治疗 这些患者的30天时死亡/心肌梗塞发生率
7、显著降低(p0.01)Aronow et al,Hamm et al(AHA 2000)XXII ESC Congress(2000)他汀血管重建联合治疗01020304034%36%64%5060 瑞典人的资料:早期的他汀治疗和血管重建显著降低死亡率701年后降低的死亡相对风险在急性冠脉综合征患者中，支架放置术后的他汀治疗前瞻性研究了224例支架放置术后立即进行他汀治疗的急性冠脉综合征患者。在6个月时的主要心血管事件（包括死亡和心梗）的发生率：他汀治疗患者为1.0%对照组为7.9%(p0.03)他汀治疗有重要的临床意义提示他汀药物对稳定斑块而降低死亡和心梗发生率起关键作用Walter et
8、al(AHA 2000)PTT:普拉固联合溶栓早期治疗急性心梗 (土耳其试验)PAIS:普拉固在急性缺血综合征中的研究LAMIL:急性心肌梗死降低血脂研究RECIFE:缺血性疾病降低胆固醇及内皮功能研究PACT:普伐他汀治疗急性冠脉综合征研究普拉固在急性心梗后早期应用的临床研究普拉固联合溶栓早期治疗急性心梗:普拉固土耳其试验(PTT)目的:普拉固联合溶栓治疗可否改善急性心梗患者的 临床事件设计:164例已经过溶栓治疗的冠心病患者心梗后6小时 内随机、双盲，接受普拉固40mg/天治疗或安慰 剂，随访6个月Circulation 1999 J 100:I-303普拉固联合溶栓早期治疗治疗急性心梗(
9、PPT)Kayikcioglu et al.Circulation.1999;100:I3030102030非致死性心肌梗死再发心绞痛院内死亡事件发生率 普拉固组(n=72)对照组 (n=78)P=0.01 P=0.03结果：早期普拉固治疗显著降低事件发生率RECIFE 研究设计 双盲，安慰剂对照试验 有急性心梗或不稳定型心绞痛的病人随机给予安慰剂 (n=30)或普拉固40 mg/每天(n=30)持续6周 在住院期末随机选择完成(0时)在0时及6周时非创伤性检查评估内皮功能 上臂动脉B超用来测定 -流量介导的扩张(内皮依赖)-对硝酸甘油的反应(非内皮依赖)Dupuis et al.J Am C
10、oll Cardiol.1998;31:380A(suppl A)*P 7 mmol/L(270 mg/dL)同时应用或先前的干预治疗(6 个月)或外科手术(3个月)同时应用其他降脂药物治疗 当应用他汀治疗的同时服用任何可能导致横纹肌溶解的药物安慰剂,在事件发生的2496小时内开始应用主要结果0481216151050累积发生率(%)从随机化分组起的时间(周)阿托伐他汀安慰剂17.4%14.8%降低风险=16%p=0.048到首次发生各终点事件的时间:95%CI=0.7010.999w死亡(任何原因)w非致死性心梗w复苏的心脏停搏w有新客观心肌缺血证据的恶化心绞痛，需要紧急再次住院治疗PROV
11、E IT:普伐他汀或阿托伐他汀 评估和感染治疗研究 第一个比较普伐他汀和阿托伐他汀在减少急性心梗 发作与其它心脏事件方面作用的大型研究 设计进一步评价感染在心血管疾病中的作用对普伐他汀和阿托伐他汀同步确定性比较标准治疗普伐他汀40 mg qhs阿托伐他汀80 mg qhsPROVE IT 研究设计双盲、随机化、双盲、随机化、4,000 例发生例发生ACS 10 天天和总胆固醇和总胆固醇100 mg/L)以便对感染或组织损伤作出反 应(正常值范围:10 mg/L,大多数定为2 mg/L)高度敏感性 CRP(hs CRP)测定法可以测定那些表面正常、却存在慢性低水平的炎症反应(0.667.3mg/
12、L)100从出院到主要终点的天数%无再发事件*01020304050607080901000102030405060708090CRP 1.5 mg/dlP 1.5 mg/dl*死亡/AMI/顽固心绞痛 Ferreiros E et al.Circulation 1999;100:1958-63.出院时CRP水平是一个 强有力的90天结果预测指标P Trend=0.005*再发 MI 或死于 CHDRidker PM.Circulation 1998;98:83984.0123无炎症普伐他汀安慰剂有炎症普伐他汀 安慰剂事件的相对危险性*CARE:炎症,普伐他汀 和再发冠脉事件的相对危险性普伐他
13、汀对hs-CRP的长期效果:安慰剂和普伐他汀治疗组平均 hs-CRP浓度(mg/dL)0.300.320.340.360.380.400.420.44基线5 Years安慰剂普伐他汀-37.8%(P=0.002)477 名在前期炎症研究中未经分析的无事件入选者被选入评估 pravastatin 对 hs-CRP的效果Ridker et al.Circulation 1999;100:230235.需要抑制 25%的人类平滑肌细胞*增殖的药物浓度HMG CoA 还原酶抑制剂*样本 由CABG病人LIMA中获得.通过测量线粒体脱氢酶活性进行分析.Negre-Aminou et al.Biochem
14、 Biophys Acta 1997;1345:259268.他汀类对血管平滑肌 细胞增殖效应的差别0CerivastatinFluvastatinLovastatin辛伐他汀阿托伐他汀IC25(M)普伐他汀40123437.60.021.00.20.40.8*两组胆固醇水平相当在灵长类中积极治疗2年的结果01.32.63.95.2普拉固组对照组TC(mmol/L)*普拉固改善内皮细胞功能-10-5051015直径改变(定量血管造术)普拉固组 对照组P0.05对乙酰胆碱的反应10-6 MNS普拉固:显著改善内皮功能Williams et al.JACC 1998;31:684-91.结 论几项
15、普伐他汀的临床研究显示急性冠脉综合征（ACS）早期治疗的益处有关阿托伐他汀的MIRACL的研究也是支持上述观点的大型临床试验降脂效果以外的作用可能是早期治疗益处的原因PROVE IT是一项同步进行的比较普伐他汀和阿托伐他汀的临床研究,将在这两种药物之间发现差异。CARE亚组分析:评价心梗后(36个月)行PTCA和/或CABG术 的平均血胆固醇水平冠心病患者中应用普拉 固的作用 2,245例随机化前接受PTCA和/或CABG的患 者进入亚组分析，PTCA 1,154例，CABG 876例，两者均有215例 普拉固40mg/天或安慰剂,随访5年结果:在PTCA/CABG的基础上，普拉固仍能提供显著
16、临床益处随机化前患者均进行了PTCA/CABG术；阿斯匹林和-受体阻滞剂使用率分别为83%和 63%P0.05 Flaker et al.J Am Coll Cardiol.1999;34:106112下降百分数CHD死亡总死亡率致死和非致死性心肌梗塞脑卒中再次血管成形术CHD死亡/非致死性心肌梗塞010203040血脂-冠脉疾病(Lipid-CAD)研究 126例心梗后并做PTCA不久或只进行急诊PTCA的病人 入选标准:非糖尿病患者且 75岁，130LDL-C250mg/dL 早期开始应用(平均在事件发生后9天)与常规治疗相比最大 限度的降脂治疗 -强化:普拉固2040mg/天及逐步增加消胆胺或烟酸而达到 LDL-C 130mg/dL -常规:象医生所常规处方的一样 血管内腔最小直径的变化及直径百分比由第6个月及24个月分别进行重复，量化的血管造影定量研究血管狭窄Arntz HR et al.Circulation 1998;98(suppl.1):1-45,222Lipid-CAD结果:普拉固强化治疗有效延缓PTCA术后冠脉病损的进展Arntz HR et al.Circulat
