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1、乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念 背景介绍；背景介绍；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌内分泌治疗发展的倾向；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；乳腺癌辅助内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；晚期乳腺癌的内分泌治疗策略；乳癌内分泌治疗需注意的问题；乳癌内分泌治疗需注意的问题；有待进一步解决的问题；有待进一步解决的问题；乳腺癌的主要治疗手段乳腺癌的主要治疗手段 手术手术 放疗放疗 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗 生物治疗生物治疗内分泌治疗内分泌治疗 策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境 内分泌治
2、疗的方法内分泌治疗的方法减少体内雌激素的生物合成减少体内雌激素的生物合成 卵巢去势卵巢去势 (手术手术,放疗放疗,GnRH,GnRH类药物类药物 ）芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂抑制雌激素与受体的结合抑制雌激素与受体的结合 与雌激素竞争受体与雌激素竞争受体 （他莫昔芬他莫昔芬 ）破坏受体的功能破坏受体的功能:（fulvestrant fulvestrant）其他其他 (雌激素雌激素,孕激素，雄激素孕激素，雄激素 )Fisher et al.In:Holland et al,eds.Cancer Medicine,4th ed.1997,p 2349.Miller and Ingle,eds.En
3、docrine Therapy in Breast Cancer.2002.肿瘤细胞肿瘤细胞抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗雌激素生雌激素生物合成物合成雌激素生雌激素生物合成物合成细胞核细胞核Premenopausal oestrogen productionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitary glandOestrogensAndrogens OestrogensPeripheral conversion(aromatase enzyme)OvaryACTH,adren
4、ocorticotrophichormone;FSH,follicle stimulating hormone;LH,luteinising hormone;LHRH,LH-releasing hormoneZOLADEX ZOLADEX+NOLVADEX Postmenopausal oestrogen productionAnastrozole;LHRH,luteinising hormone-releasing hormone1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年 Huggins
5、用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂弗隆上市内分泌治疗的历史内分泌治疗的历史现有的内分泌治疗药物：现有的内分泌治疗药物：(一一)抗雌激素药抗雌激素药 1 1TAMTAM 2 2法乐通（托瑞米芬）法乐通（托瑞米芬）(二二)芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂：1 1非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑 2 2甾体激素：依西美坦甾体激素：依
6、西美坦(三三)孕激素：孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四四)雄激素雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHaLHRHa）诺雷德（诺雷德（ZzoladexZzoladex）3.6mg3.6mg缓释植入剂缓释植入剂三苯氧胺三苯氧胺雌激素受体雌激素受体结合结合脂肪脂肪 肌肉肌肉 肾上腺肾上腺雄激素雄激素芳香化酶芳香化酶雌激素雌激素依西美坦依西美坦雌激素受体雌激素受体三苯氧胺三苯氧胺依西美坦依西美坦芳香化酶芳香化酶结合结合雌激素雌激素雌激素受体雌激素受体结合结合抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺
7、和依西美坦作用机制三苯氧胺和依西美坦作用机制内分泌治疗内分泌治疗 vs.vs.化疗化疗内分泌内分泌化疗化疗作用机制作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞胞对正常细胞的影响对正常细胞的影响 影响小，副作用小影响小，副作用小有杀伤，副作用大有杀伤，副作用大疗效疗效 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗起效时间起效时间相对较慢，相对较慢，2 28 8周起效周起效相对较快，相对较快，1 12 2周起效周起效缓解率缓解率505060%(ER60%(ER或或PRPR阳性阳性)50-60%50-60%缓解期缓解期缓解期长，缓解期长，1212个
8、月个月缓解期短，缓解期短，4 46 6个月个月毒性反应毒性反应轻微轻微较重较重生活质量生活质量较好较好较差较差治疗费用治疗费用治疗费用治疗费用较低较低,2000,2000元元/月月较高，较高，500050001400014000元元/3/3周周支持治疗支持治疗通常不需要通常不需要升白、止吐等支持治疗升白、止吐等支持治疗住院费用住院费用无无经常需要住院经常需要住院无病生存率无病生存率总生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗5 5年年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl0204060801
9、0005101573%64%80.973.087.873.2YearsTamoxifenControl91.4%of patients%of patientsEarly Breast Cancer Trialist Group.Lancet,1998;351:1451-1467Early Breast Cancer Trialist Group.Lancet,1998;351:1451-1467他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗5 5年年Control34.8Breast Cancer MortalityBreast Cancer Mortality(%)0102003040605010515Y
10、earsAbout 5 years of tamoxifen15-year gain 9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-year gain 11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.0000133.238.324.726.515.1Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.The Lancet.Vol 365 May 14,2005.显著降低复发率（显著降低复发
11、率（14）和死亡率（）和死亡率（9）降低对侧乳腺癌发生降低对侧乳腺癌发生率率 骨保护作用骨保护作用 耐药耐药 拟雌激素样作用拟雌激素样作用 子宫内膜增厚子宫内膜增厚 血栓栓塞血栓栓塞 不良反应不良反应 热潮红热潮红 阴道出血、排液阴道出血、排液优点优点缺点缺点他莫昔芬辅助治疗他莫昔芬辅助治疗5 5年年5年年TAM10年年TAM(N=593)(N=579)P 值值 DFS82%78%0.03Overall Survival94%91%0.07延长他莫昔芬治疗无益延长他莫昔芬治疗无益NSABP B-14:雌、孕激素受体状态雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系与内分泌治疗疗效的关系9090808
12、070706060505040403030202010100 07878101045454545%缓解率 比比TAM更有效更有效 子宫内膜癌子宫内膜癌 血栓栓塞发生血栓栓塞发生 骨质丢失骨质丢失 脂质代谢脂质代谢 心血管事件心血管事件优势优势潜在的危险潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗芳香化酶抑制剂辅助治疗AIAI与与TAMTAM疗效方面的差别疗效方面的差别 TAM 耐药耐药 治疗时间治疗时间 5年年 潜在的对潜在的对ErbB2阳阳性疗效差性疗效差 AIs 耐药耐药 比比TAM疗效更好疗效更好 潜在的对潜在的对ErbB2阳阳性疗效增加性疗效增加背背 景景 长期以来，三苯氧胺长期以来，三苯氧胺(T
13、AM)(TAM)一直为乳一直为乳腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化腺癌内分泌治疗的标准选择，但随着芳香化酶抑制剂酶抑制剂(AIs)(AIs)一代一代地相继研发成功，一代一代地相继研发成功，新型新型AIsAIs向向TAMTAM的传统地位发起了强有力的挑的传统地位发起了强有力的挑战。现根据美国战。现根据美国 NCCN 2006NCCN 2006年指南，结合国年指南，结合国内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目内外乳癌内分泌治疗的最新研究成果，将目前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如前乳腺癌内分泌治疗的新理念解析和总结如下：下：乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念广西医科大学肿瘤医
14、院化疗一科广西医科大学肿瘤医院化疗一科 胡晓桦胡晓桦二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：更加注重寻证医学证据：更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。根据最新成果制定治疗方案。对危险分级进行研究、修改；对危险分级进行研究、修改；内分泌治疗敏感性的划分：内分泌治疗敏感性的划分：对内分泌治疗敏感对内分泌治疗敏感 对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗敏感性不确定 对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗敏感的乳腺癌：对内分泌治疗敏感的乳腺癌：受体阳性受体阳性 （免疫组化或生化检测方法免疫组化或生化检测方法 ）；）；内分泌治疗可能提高内分泌治疗可能提高DFS
15、DFS和总生存和总生存率率对内分泌治疗敏感性不确定对内分泌治疗敏感性不确定 受体表达数量低下（受体表达数量低下（1010的细胞表达的细胞表达 ）或缺乏孕激素受体表达；或缺乏孕激素受体表达；某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如HerHer2 2过表达对过表达对TAMTAM抵抗抵抗 ），较多淋巴结），较多淋巴结转移；转移；但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况如：淋巴结累及情况或月经状况 ）此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，此类患
16、者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。建议联合化疗。对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗不敏感未检测到受体表达：未检测到受体表达：12cm 2cm 划为中高危划为中高危 新的危险度评估指标新的危险度评估指标 HerHer2/neu 2/neu 基因基因 肿瘤周围血管侵犯（肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯特别是淋巴血管侵犯 ）乳腺癌复发转移的危险度分级乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险低度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 并同时具备以下所有特征并同时具备以下所有特征标本中病灶大小（标本中病灶大小（pT）2cm，且分级且分级b 1级级 肿肿瘤周血管未被侵犯瘤周血管未被侵犯c HER2 基因没有过度表达或扩增基因没有过度表达或扩增d 年龄年龄35岁岁中度危险中度危险淋巴结阴性淋巴结阴性 且有下列至少一条：且有下列至少一条：标本中病灶大小（标本中病灶大小（pT）2cm，或分级或分级b 2-3级级 有肿瘤周血管肿瘤侵犯有肿瘤周血管肿瘤侵犯c HER2基因过度表达或扩增基因过度表达或扩增 d 年龄年龄35岁岁阳性淋巴结阳性淋巴结1-3个个 且且 无无HER2的过度表达和扩增。的过度表达和扩增。高度危险
