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1、酒精性肝病基层诊断和治疗指南一、概述(一)定义酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为单纯性脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎(alcoholicSteatohepatitis,ASH)、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。(二)流行病学在北美、欧洲等发达地区，ALD是肝硬化的首要病因。我国目前尚无全国范围内ALD发病率的流行病学统计。地区性的流行病学调查结果显示，我国饮酒人群比例呈现上升趋势。华北地区流行病学调查结果显示，从20世纪80年代初到90年代初，嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至
2、14.3%。21世纪初，东北地区流行病学调查结果显示,嗜酒者比例高达26.98%。多项研究证实，ALD疾病谱中肝硬化和肝衰竭的比例也不断增多，酒精已成为我国继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因。各地的流行病学调查资料可为了解全国的ALD现状提供一些参考。21世纪初，我国部分省份ALD流行病学调查资料显示，ALD患病率为0.50%8.55%;其中4049岁人群的ALD患病率最高，达到11.6%。酒精滥用是世界范围内可预防性肝病的一个主要致病原因。人均饮酒量与各个国家的肝硬化死亡率密切相关。特别需要评估大量饮酒对ALD发展及严重性的短期和长期影响。在我国，酒精所致肝损伤已成为一个不容忽视的健康问题
3、。二、发病机制（一）危险因素目前国内外研究已经发现的酒精性肝损伤进展的影响因素主要包括：饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。1.饮酒相关因素：酒精所造成的肝损伤存在阈值效应，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损伤风险。一项荟萃分析发现每日饮用酒精1224g,肝硬化死亡风险增加。然而，个体差异较大，即便在同一种族同一地区群体之间也存在着个体差异。饮酒量和发生ALD的可能性之间存在明确的剂量关系。酒精饮料品种较多，不同酒精饮料所致的肝损伤亦有差异。酒精饮料的类型是否影响ALD发生仍在讨论中。空腹饮酒较进餐饮酒造成的肝损伤更严重。2
4、.性别：女性对酒精所致的肝损伤更为敏感，较小剂量和较短的饮酒年限即可能导致更为严重的ALD。女性对酒精的敏感性增加，可能与雌激素及胃乙醇脱氢酶水平有关。3.种族：不同种族中ALD的流行病学及其相关死亡率具有明显差异，但原因尚不清楚。汉族人群ALD易感基因ADH2、ADH3,ALDH2等的等位基因频率及其基因型分布不同于西方国家，可能是造成我国嗜酒人群ALD发病率低于西方国家的原因之一。鉴于ALD仅发生于小部分过量饮酒者，表明同一地区人群间亦存在个体差异。4.其他：肥胖是重度饮酒者中肝硬化最重要的独立危险因素。酗酒和慢性肝炎病毒感染并存，使肝损伤的速度加快，增加了酒精性肝硬化的死亡率。ALD病死
5、率的上升与营养不良程度相关。三、临床表现、诊断、鉴别诊断与转诊（一）临床表现临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有肝硬化的表现，如蜘蛛痣、肝掌以及澹妄等神经精神症状。（二）诊断标准1、有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性240g/d,女性22Og/d,或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（ml）X乙醇含量（）0.8o2,血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、Y-谷氨酰转肽酶（GGT）、血清总胆红素（TBi1）、凝血酶原时间（PT）及平均红细
6、胞容积（MCV）等指标升高。其中AST/ALT2GGT升高、MCV升高为ALD的特点。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（GGT恢复较慢），有助于诊断。（三）临床分型1.轻症ALD：通常无症状，肝脏生化指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。2.酒精性脂肪肝：长期饮酒的人80%患有单纯性脂肪变性，影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。3.ASH：是指短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和TBiI水平明显升高，可伴有发热、外周血中性粒细胞计数水平升高。重症ASH是指ASH患者出
7、现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症C4.酒精性肝纤维化：无特异性临床症状和体征。未行组织病理学检查时，应结合饮酒史、纤维化血清标志物、GGT、AST/ALT,载脂蛋白Al、TBiL铁蛋白等指标，综合判断以明确诊断。5.酒精性肝硬化：当有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变时，可诊断为酒精性肝硬化。（四）鉴别诊断1.与肥胖、药物性脂肪肝等鉴别：结合饮酒史、药物服用史可鉴别。2.与病毒性肝炎鉴别：根据患者的长期大量饮酒史，ALD诊断不难。结合饮酒史、流行病学史以及实验室检查指标，ASH患者即使肝损伤严重，ALT可正常或仅轻微升高
8、，由于血清ALT的水平低于AST水平，故AST/ALT1,通常比值为25,与急性病毒性肝炎所见ALT/AST1不同。明确有无酒精所致肝脏损伤及肝脏损伤的程度，肝活组织检查最有帮助。肝组织学检查可以发现早期损伤、肝纤维化程度及有无向肝硬化发展倾向等。通过免疫组化检测，还可以与病毒性肝炎鉴别.3.与肝癌鉴别：可查甲胎蛋白（AFP）或B超、CT等。（五）转诊建议1.无法明确诊断的肝功异常患者。2.轻中度肝损伤经治疗效果不佳的患者。3.ALD诊断明确，病情进展至肝纤维化、肝硬化阶段者。血清ALT、AST和TBiI水平明显增高，并伴有全身症状。4.重症ASH患者。四、治疗（一）评估标准多种方法可用于评价
9、ALD的严重程度及近期存活率，主要包括Child-Pugh分级、凝血酶原时间-胆红素判别函数（Maddrey判别函数）以及终末期肝病模型（MELD）积分等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其计算公式为：4.6X凝血酶原延长时间（s）+TBil（mgdl）。（二）治疗治疗原则：戒酒和营养支持，减轻ALD的严重程度；改善已存在的继发性营养不良；对症治疗酒精性肝硬化及其并发症。戒酒是治疗ALD的最重要和首要的措施，戒酒过程中应注意防治戒断综合征。在戒酒的基础上，为患者提供高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素，加强营养支持。1.药物治疗：(1)对于轻症ALD及酒精性脂肪肝，可给予水飞蓟素类、多烯磷
10、脂酰胆碱和还原型谷胱甘肽、双环醇等保肝、抗炎药物，改善肝脏生物化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物相互作用而引起不良反应。(2)甘草酸制剂：通过抑制磷脂酶A2的活性阻断肝脏炎症的级联瀑布反应，发挥抗肝脏炎症的作用；其结构与类固醇相似，可发挥类固醇激素的作用效果。可用于轻中度酒精性脂肪肝的药物如甘草酸二铁、甘草酸单核半胱氨酸等，异甘草酸镁注射液可用于重症患者。应用时应注意检测血压和血钾。(3)美他多辛：可加速酒精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状和行为异常。(4)糖皮质激素：可改善重症ASH(有脑病者或Maddrey指数232)患者28d的生存率，但对90d及半年
11、的生存率改善效果不明显。大部分研究提示仅有有限比例的患者从糖皮质激素中获益。考虑到败血症和消化道出血的风险增加，激素治疗的适用性有限，因此应早期识别对糖皮质激素反应差的患者，并建议中断激素治疗。感染是糖皮质激素治疗的禁忌。(5)己酮可可碱：对于有败血症的患者，己酮可可碱可被作为一线治疗。该药的有效性目前尚有争议。有研究对己酮可可碱在ASH患者中的抗氧化和抗肿瘤坏死因子(TNF)的作用进行了评估，与安慰剂相比，重症ASH(Maddrey指数N32)患者用己酮可可碱治疗具有较高的6个月存活率，这与肝肾综合征发生率的显著下降有关。一项比较己酮可可碱联用皮质类固醇的研究观察到，在重症ASH中，二者联用
12、比激素+安慰剂组虽然在短期生存率上没有提高，但肝肾综合征的发病率降低。但也有研究显示己酮可可碱较其他药物在改善生存率上不具优势。因此，已酮可可碱对重症ASH患者的存活获益较弱，不应再推荐。(6)N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质，补充肝细胞中的谷胱甘肽贮存。有研究显示单独N-乙酰半胱氨酸治疗无显著作用，但皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合在重症ASH中可能有效，减少肝肾综合征和感染的发生率。N-乙酰半胱氨酸与激素联用的作用尚需更大规模的临床试验验证。(7)S-腺昔蛋氨酸：可以改善ALD患者的临床症状和生物化学指标。(8)肠内营养：ALD患者营养不良很常见，尤其是蛋白质营养不良。一
13、项多中心随机对照研究显示，肠内营养与激素联合应用与单用激素相比，未能显著提高ALD患者的生存率；但是，如果每日摄入的热量21.5kcal/kg,1个月和6个月的死亡率和感染发生率都明显提高。因此，建议每日摄入的总热量应为3540kcal/kg,蛋白质摄入为1.21.5g/kg,如果患者不能经口摄入足够的热量，推荐使用鼻饲。2.酒精戒断及酒精依赖的治疗：苯二氮类药物是治疗急性戒断综合征的首选。对于患有ALD的酒精依赖患者，双硫仑、纳曲酮和阿坎酸与戒酒辅导相结合，可减少酒精消费并防止复发。由于这些药物的潜在不良反应，不推荐用于进展期ALD患者。对于进展期ALD患者，有研究提示巴氯芬对于预防酒精复发
14、安全有效。3.抗肝纤维化治疗：目前酒精性肝硬化的临床治疗集中在戒酒、积极的营养疗法（热量及蛋白质含量丰富）、肝硬化并发症的一级及二级预防方面。目前有多种抗肝纤维化的中成药或方剂，但高质量的循证医学证据不足，需进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以客观评估其疗效和安全性。4.并发症的治疗：积极处理酒精性肝硬化的并发症，如门静脉高压、食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等。5.肝移植：严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒36个月，并且无其他脏器的严重酒精性损害。肝移植对Child-Pugh分级为C级和/或MELD15的ALD患者的存活有益
15、。在肝移植前后定期筛查心血管疾病及肿瘤特别重要。应控制心血管疾病和肿瘤的危险因素，尤其是吸烟。五、疾病管理与健康教育ALD带来的健康危害和经济负担不容小觑。ALD重在预防，应加强健康宣教，增强国民对嗜酒和酗酒行为危害的认识，注重筛查高危患者，及早戒酒，早期诊断，早期治疗。（一）酒精使用障碍量表测试（AUDiT）AUDIT是筛查危险饮酒和酒精依赖的金标准”，共有10个问题,涉及酒精消费、酒精依赖及酒精相关性疾病。见表1。表I酒精使用阵碍让表测试（lDm阿鹰0I234L你1方的次数是多少？从不约I次，月27力月2-3次隅X次凋2在-1!的一天中所饮的酒0是多少.怀F1或2345或6910工加次6。忏”联上的次数为多少？从不1A/HI四月几手I次/周I次或几乎1次司4是否一开蛤鸣酒就无法立即中断？这神情况在最近I年中育儿从不HI次小几乎1次/周I次川或几乎I次Ai次？5.你有没有因为*而It误要做的事情？这种情；%在最近I年中从不1次/月I打月几乎1次/周I次或几乎1次Ai有几次？也花一次大量tdRFi.你是杏雷家在大日早IV-物$4*正常从不1次/月I次小几乎I次/周I次川或几乎I次川生活？这情况在及近I年中有几次？
